Se invecchiamento e cancro danzassero in coppia, la telomerasi sarebbe l'orchestra. Questo enzima è responsabile della ricostruzione dei telomeri alle estremità dei cromosomi, e senza di esso le cellule staminali invecchierebbero e il potenziale di crescita delle cellule terminerebbe. Il problema: in circa il 90% dei tipi di cancro, la telomerasi viene attivata forzatamente e permette alle cellule tumorali di dividersi all'infinito. Un team internazionale che ha pubblicato i suoi risultati su Science nel marzo 2026 presenta per la prima volta una mappa tridimensionale completa dell'enzima, e al suo interno una scoperta sorprendente: una struttura superficiale di cui non sapevamo l'esistenza, che potrebbe essere un bersaglio per una nuova generazione di farmaci antitumorali.
Perché la telomerasi è così importante?
I telomeri, sequenze di DNA ripetute alle estremità dei cromosomi, si accorciano ad ogni divisione cellulare. Quando sono sufficientemente usurati, la cellula perde la capacità di dividersi (senescenza) o muore (apoptosi). Questo è un processo naturale che ci protegge dal cancro: una cellula che è cresciuta troppo va incontro al suo destino.
Ma c'è un difetto in questa protezione. Nel 90% dei tipi di cancro, il gene TERT (che produce la telomerasi) viene riattivato. Le cellule tumorali possono allungare i loro telomeri senza limiti, diventando immortali. Questo è uno dei "sei segni distintivi del cancro" identificati all'inizio degli anni 2000.
Il problema: nascondere l'immagine completa
Per decenni, gli scienziati hanno documentato la telomerasi in parti: solo il componente proteico, solo l'RNA, solo una parte del complesso. Il motivo: l'enzima è complesso, le sue parti sono morbide, e al microscopio elettronico si muove e si disperde. Non è possibile sviluppare un farmaco mirato se non si vede la forma completa.
Dall'inizio del 2025, solo due team erano riusciti a vedere parti, ma nessun team era riuscito a rivelare il complesso: TERT (la proteina), TER (l'RNA), Est3 (la proteina ausiliaria), tutti insieme.
La svolta: una collaborazione internazionale
Il team, guidato da ricercatori dell'Università di Montreal, UCLA e altri, ha utilizzato la Cryo-EM (microscopia elettronica criogenica). Hanno congelato l'enzima in ghiaccio ultra-sottile, lo hanno fotografato da milioni di angolazioni diverse e hanno calcolato la forma completa a risoluzione quasi atomica.
Per semplificare l'esperimento, hanno scelto di lavorare con la telomerasi del lievito (Saccharomyces cerevisiae) invece che umana. I lieviti sono meno complessi, la struttura della loro telomerasi è essenzialmente simile a quella umana, ed è più facile produrla in laboratorio. Questo è stato il passo che ha permesso la rivoluzione.
La scoperta: un dito di zinco segreto
Quando la struttura è stata rivelata, il team ha identificato qualcosa che nessuno aveva mai descritto prima: un dito di zinco (zinc finger) all'interno della telomerasi. I dita di zinco sono motivi strutturali nelle proteine che afferrano con precisione DNA o RNA. Finora non sapevamo che la telomerasi ne usasse uno.
La scoperta più importante: questo dito non si limita ad afferrare l'RNA, ma attiva l'enzima. Senza di esso, la telomerasi esiste ma non funziona. Con lo zinco al suo posto, decolla in azione.
"Questo è un pezzo di puzzle di cui nessuno sapeva la mancanza. Ora è chiaro come la telomerasi viene attivata al momento giusto e come viene spenta quando necessario."
Est3: lo scheletro che tiene tutto insieme
Il team ha anche scoperto il vero ruolo di Est3, una proteina di cui tutti sapevano l'esistenza ma non ne capivano la funzione. Nella nuova immagine, Est3 è uno scheletro molecolare che collega tutti i componenti della telomerasi e mantiene la sua struttura solida. Senza di esso, l'enzima si disintegra.
Questo è anche un bersaglio farmacologico promettente: se si riesce a smantellare Est3, si può eliminare l'intera telomerasi, senza danneggiare altre proteine nella cellula.
Perché è importante per il cancro?
Con questa conoscenza, le aziende farmaceutiche possono sviluppare farmaci che fanno una di due cose:
- Bloccare il dito di zinco: riduce l'attivazione della telomerasi con cautela. Nelle cellule tumorali che dipendono dalla telomerasi, questo è un disastro. Nelle cellule sane, l'effetto è minimo perché usano la telomerasi in misura trascurabile.
- Smantellare Est3: il farmaco che destabilizza la struttura della telomerasi.
I primi esperimenti sui topi sono previsti per il 2027. Se tutto andrà come previsto, gli studi clinici sull'uomo potrebbero iniziare nel 2029-2030.
Implicazioni per l'anti-invecchiamento
L'altra faccia della medaglia: l'invecchiamento. I farmaci che sopprimono la telomerasi aiutano contro il cancro ma possono accelerare l'invecchiamento (minor rinnovamento cellulare). I farmaci che attivano la telomerasi possono rallentare l'invecchiamento ma aumentano il rischio di cancro.
La nuova scoperta apre la possibilità di un'attivazione tessuto-specifica. Un farmaco che attiva la telomerasi solo in specifiche cellule staminali (ad esempio nella pelle o nel sangue), senza raggiungere altre cellule, potrebbe offrire i benefici senza il rischio.
Contesto più ampio
Questo è un esempio di ciò che gli scienziati del settore chiamano structure-based drug design. Invece di cercare farmaci a caso, si osserva il bersaglio del farmaco in 3D e si progetta una molecola che si adatti perfettamente. La maggior parte dei nuovi farmaci dal 2010 è stata sviluppata in questo modo. Ora, finalmente, abbiamo lo strumento per progettare farmaci contro la telomerasi.
Questa scoperta sblocca decenni di ricerca farmaceutica. Finora, le aziende farmaceutiche hanno cercato di sviluppare inibitori della telomerasi alla cieca e molti hanno fallito. Ora hanno una mappa.
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