"Teilweise Reprogrammierung" gibt Hoffnung auf Verlangsamung des Alterns

Altern ist ein komplexer und vielschichtiger Prozess, der viele Veränderungen auf molekularer, zellulärer, Gewebe- und Organebene umfasst.
Infolgedessen verlieren alternde Zellen ihre Fähigkeit, optimal zu funktionieren, was zu einer Abnahme der Körperfunktionen und einer Zunahme der Krankheitshäufigkeit führt.

Reprogrammierung ist ein innovativer Forschungsansatz, der darauf abzielt, alte Zellen in einen jüngeren Zustand zurückzuversetzen.
Die bekannteste Version basiert auf der erneuten Expression der Yamanaka-Faktoren,
einer Gruppe von Genen, die eine zentrale Rolle bei der Umwandlung von somatischen Zellen in iPS-Zellen (induzierte pluripotente Stammzellen) spielen.

Teilweise Reprogrammierung ist eine sich entwickelnde Version dieses Ansatzes.
Im Gegensatz zur vollständigen Reprogrammierung, die zur Umwandlung somatischer Zellen in iPS-Zellen führt,
zielt die teilweise Reprogrammierung darauf ab, definiertere Veränderungen in der Zelle zu bewirken, während ihre Identität erhalten bleibt.
Dieser Ansatz könnte grundsätzlich sicherer sein und eröffnet neue Forschungsmöglichkeiten im Bereich des Alterns.

Eine Studie, die 2024 in der Fachzeitschrift eLife veröffentlicht wurde, untersucht das Potenzial der teilweisen Reprogrammierung.
Ein Forscherteam aus dem Labor von Vadim Gladyshev am Brigham and Women's Hospital und der Harvard Medical School, darunter Wayne Mitchell, Ludger Gumina und Alexander Tyshkovskiy,
untersuchte die Auswirkungen der teilweisen Reprogrammierung auf im Labor gezüchtete Zellen.

Wichtig, vorab klarzustellen: Die Studie wurde vollständig an Maus-Fibroblastenzellen durchgeführt, die in einer Laborschale (in vitro) gezüchtet wurden, nicht an ganzen Tieren oder Menschen. Die Forscher isolierten Fibroblasten von jungen (4 Monate alten) und alten (20 Monate alten) Mäusen und verglichen sie.

Diese Studie verwendete eine Reihe fortschrittlicher Methoden, um die Auswirkungen der teilweisen Reprogrammierung auf die Zellen zu untersuchen:

1. Chemische teilweise Reprogrammierung:

• Die Forscher verwendeten Cocktails aus kleinen Verbindungen (chemischen Molekülen), die entwickelt wurden, um eine teilweise Reprogrammierung auszulösen.
• Im Gegensatz zur genetischen Reprogrammierung wirkte der chemische Cocktail in dieser Studie über einen Mechanismus, der sich von der Aktivierung der Yamanaka-Faktoren unterscheidet. Tatsächlich steigerte der wirksamste Cocktail (genannt 7c) die Expression von Sox2 und Oct4 nicht und reduzierte sogar die Expression von Nanog und Myc.
• Das bedeutet, dass die Zellverjüngung hier über einen anderen chemischen Weg erreicht wurde als bei der klassischen Reprogrammierung auf Basis der Yamanaka-Faktoren.

2. Fibroblasten:

• Die Studie konzentrierte sich auf Fibroblasten, Zellen, die im Bindegewebe vorkommen.
• Diese Zellen wurden ausgewählt, weil sie relativ einfach im Labor zu züchten sind und präzise Messungen ermöglichen.
• Ein weiterer Vorteil ist, dass Fibroblasten im Zusammenhang mit der Zellalterung umfassend untersucht werden.

3. Umfassende molekulare Analysen (Multi-Omics):

• Nach der Durchführung der teilweisen Reprogrammierung analysierten die Forscher die Zellen auf verschiedenen Ebenen:
  • RNA-seq: Analyse der RNA-Sequenzen der Zellen, die die Identifizierung von Veränderungen in der Genexpression ermöglicht.
  • Proteomik und Phosphoproteomik: Quantitative Analyse von Proteinen und Proteinphosphorylierung, die die Identifizierung von Veränderungen in Proteinspiegeln und -funktion ermöglicht.
  • Metabolomik: Analyse von Metaboliten in der Zelle.
  • DNA-Methylierung: Messung von DNA-Methylierungsmustern, die zur Berechnung epigenetischer Uhren verwendet werden.

4. Funktionelle Messgrößen:

• Zusätzlich zu den molekularen Analysen wurden auch funktionelle Messgrößen erfasst, wie z.B.:
  • Zelluläre Atmung: Ein Maß für die Mitochondrienfunktion (zelluläre Organellen, die für die Energieproduktion essentiell sind), gemessen mittels Respirometrie.
  • Mitochondriales Membranpotential: Ein weiteres Maß für die Mitochondrienfunktion.

5. Vergleich zwischen jungen und alten Zellen:

• Die Studie umfasste einen Vergleich der Ergebnisse, die von jungen und alten Zellen nach der teilweisen Reprogrammierung erzielt wurden.
• Dieser Vergleich ermöglichte es zu untersuchen, ob die Wirkung zwischen jungen und alten Zellen unterschiedlich ist.

Vorteile der Forschungsmethoden:

• Verwendung modernster und präziser Technologien.
• Tiefgreifende Analyse auf verschiedenen Ebenen, von Methylierung und Transkriptom bis hin zu Proteinen und Metaboliten.
• Untersuchung funktioneller Messgrößen.
• Vergleich zwischen jungen und alten Zellen.

Ergebnisse der Studie:

Die Behandlung mit teilweiser Reprogrammierung verursachte Veränderungen sowohl auf Transkriptom- als auch auf Proteinebene:

1. Veränderungen auf Transkriptomebene:

• Die RNA-seq-Analyse zeigte Veränderungen in der Expression vieler Gene.
• Einige der Veränderungen betrafen Stoffwechselprozesse, einschließlich solcher, die mit Mitochondrien zusammenhängen.

2. Veränderungen auf Proteinebene:

• Die Proteomanalyse zeigte Veränderungen in den Spiegeln und der Funktion von Proteinen.
• Auch hier wurden Veränderungen bei Proteinen beobachtet, die an Stoffwechsel- und Mitochondrienprozessen beteiligt sind.

3. Funktionelle Auswirkungen:

• Die Forscher berichteten über Veränderungen in den Messgrößen der Zellfunktion, wie sie bei der zellulären Atmung und dem mitochondrialen Membranpotential festgestellt wurden.
• Gemäß den epigenetischen Uhren (methylierungsbasiert) und transkriptionellen Uhren, die für die im Labor gezüchteten Zellen berechnet wurden, sank das geschätzte biologische Alter der Zellen.

4. Vergleich zwischen jungen und alten Zellen:

• Die durch die Cocktails verursachten Veränderungen waren zwischen den verschiedenen Altersgruppen sehr ähnlich, mit einer hohen Korrelation zwischen jungen und alten Zellen.
• Mit anderen Worten, die Wirkung war nicht auf alte Zellen beschränkt, sondern wurde auch bei jungen Zellen beobachtet.

Schlussfolgerungen:

Diese Studie liefert erste Hinweise darauf, dass eine chemische teilweise Reprogrammierung im Labor gezüchtete Zellen verjüngen könnte, zumindest nach molekularen Messgrößen und biologischen Uhren.
Es ist jedoch wichtig, eine Einschränkung zu machen: Es handelt sich ausschließlich um Mauszellen in einer Petrischale, nicht um ganze Tiere oder Menschen.
Der Sprung von Laborergebnissen zur Behandlung altersbedingter Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Alzheimer oder Krebs ist in diesem Stadium weit entfernt und spekulativ und wird viel weitere Forschung erfordern, einschließlich Tierversuchen und später Studien am Menschen, bevor von einer klinischen Anwendung gesprochen werden kann.

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Referenzen:
https://elifesciences.org/articles/90579