TDP-43 C형: 기억력이 아닌 언어 능력에서 시작되는 신경퇴행성 질환

우리는 치매를 흔히 기억력 상실로 시작하는 것으로 생각합니다. "열쇠를 어디에 두었지?", "그 아이 이름이 뭐였지?" 하지만 다르게 시작하는 치매 유형이 있습니다. 의미성 치매는 단어 이해 능력을 손상시킵니다. 65세의 한 사람이 갑자기 "우산"이 무엇인지 모릅니다. 그것이 사용하는 어떤 것임은 알지만, 단어 자체는 공허합니다. 원인은 TDP-43 Type C 신경퇴행입니다. Neurology Genetics에 발표된 새로운 연구가 이 질병의 독특한 유전학을 밝혀냈습니다.

TDP-43이란 무엇인가?

TDP-43(TAR DNA-binding protein 43)은 신체 모든 세포에서 발견되는 정상 단백질입니다. 그 역할은 DNA와 RNA를 연결하고 유전적 지시를 처리하는 것을 돕는 것입니다. 문제는 50가지 이상의 다양한 신경 질환에서 TDP-43이 잘못 접히기 시작하여 손상을 일으킨다는 점입니다. 이는 신경세포를 손상시키는 응집체로 축적됩니다.

TDP-43은 응집체 구조에 따라 A부터 D까지 네 가지 유형으로 분류되었습니다:

• A형: FTD(전두측두엽 치매) 및 ALS와 관련됨
• B형: 대부분의 ALS 사례, 일부 FTD
• C형: 의미성 치매에만 해당, 독특한 변이
• D형: 드문 유전 질환(IBMPFD)

특이한 유형: C형

수십 년 동안 C형은 미스터리였습니다. A형과 B형이 뇌의 모든 영역에서 발견되는 반면, C형은 일관되게 전측두엽(anterior temporal lobe)에서 시작됩니다. 이것이 증상이 매우 독특한 이유를 설명합니다:

• 좌측 손상 시: 단어 이해 능력을 상실합니다. 증상은 의미 변이형 원발성 진행성 실어증(semantic variant primary progressive aphasia, svPPA)입니다. 사람은 "우산"이라는 말을 듣지만 그것이 무엇인지 이해하지 못합니다. 그것이 어떤 대상임은 알지만, 범주는 비어 있습니다.
• 우측 손상 시: 얼굴이나 사물을 인식하는 능력을 상실합니다. 사람은 아내를 보지만 그녀가 누군지 말할 수 없으며, 그녀가 여성이라는 것은 압니다. 또는 개를 보고 그것이 동물임은 알지만 "개"라는 것을 알지 못합니다.

일화 기억은 유지됩니다. 계산 능력은 유지됩니다. 그러나 의미는 사라집니다.

수수께끼: 왜 하필 전측두엽인가?

오랫동안 C형의 유전적 원인에 대한 합의는 없었습니다. A형과 B형이 C9orf72, GRN, MAPT와 같은 유전자와 명확하게 연관된 반면, C형은 "무작위적"으로 보였습니다 - 명확한 유전력을 가진 가족이 없었습니다.

이로 인해 연구자들은 이 유형에 유전적 원인이 없으며 환경적 요인에 의해서만 발생한다고 생각하게 되었습니다. 그러나 새로운 연구가 이 그림을 바꾸고 있습니다.

발견: ANXA11이 연결고리

Neurology Genetics 팀은 병리학적으로 확인된 80명 이상의 TDP-43 type C 환자의 유전학을 조사했습니다. 그들은 ANXA11(Annexin A11)이라는 유전자의 희귀 변이가 일부 환자에서 발견되며, 이는 A형이나 B형에서는 발견되지 않는다는 것을 알아냈습니다.

ANXA11은 흥미로운 단백질입니다: 이는 TDP-43에 부착되어 공동 응집체를 형성합니다. 정상 상태에서 ANXA11과 TDP-43은 RNA를 세포 내 다른 영역으로 운반하는 데 함께 작동합니다. ANXA11에 돌연변이가 있으면 이 협력이 병리학적으로 변합니다 - 둘이 함께 응집체에 갇히기 시작합니다.

"이것은 우아한 설명입니다. ANXA11이 C형의 유일한 원인은 아니지만, 다른 유형에는 없는 특정한 설명입니다."

이것이 환자에게 의미하는 바는?

이 발견은 세 그룹의 사람들에게 영향을 미칩니다:

1. 의미성 치매를 앓고 있는 기존 환자: 이제 유전자 검사를 받을 수 있습니다. ANXA11 돌연변이가 발견되면 진단이 확인됩니다. 그렇지 않다면 아직 특성화되지 않은 다른 유형이 있을 수 있습니다.
2. 가족 구성원: 환자에게 ANXA11 돌연변이가 있으면 가족 구성원도 검사를 받을 수 있습니다. 보인자라면 추적 관찰하고 치료법이 개발될 경우 조기 치료를 시작할 수 있습니다.
3. 약물 개발: 이제 표적(ANXA11 단백질)이 있으므로 제약 회사는 이를 안정화시키는 약물을 개발할 수 있습니다. 현재 FTD에 대한 약물은 전혀 없습니다.

정상 노화와 어떤 관련이 있나요?

흥미로운 질문입니다: TDP-43은 질병이 없더라도 모든 노인에게 축적됩니다. 측두엽의 단편적인 TDP-43 축적은 80세 이상 노인의 50% 이상에서 발견됩니다, 치매가 없는 사람들에게서도 마찬가지입니다. 이 상태를 LATE(Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy)라고 합니다.

뇌가 위험에 처했는지 알고 싶다면:

• 뇌척수액(CSF) 검사는 병리학적 TDP-43을 진단할 수 있습니다
• 고급 MRI는 전측두엽 위축을 감지할 수 있습니다
• 맞춤형 언어 검사(의미 이해력 검사)는 조기에 발견할 수 있습니다

메커니즘: 왜 전측두엽인가?

팀은 현재 가장 흥미로운 질문을 연구하고 있습니다: 왜 하필 이 영역일까요? 가능한 답변:

• 그곳의 신경세포가 더 민감함: ANXA11과 TDP-43을 더 많이 발현할 수 있습니다
• 혈액 공급 손상: 전측두엽은 주요 동맥에서 멀리 떨어져 있어 산소 공급이 적습니다
• 독특한 역할: 이 영역은 뇌의 "의미 사전"을 저장합니다. 아마도 더 높은 단백질 생산이 필요하여 더 큰 위험을 초래할 수 있습니다

진단 방법은?

귀하 또는 가족 구성원이 의미성 치매의 징후를 경험하는 경우:

1. 신경학적 검사: 특정 언어 검사(Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees) 포함
2. MRI: 전측두엽 위축 확인
3. PET: 낮은 대사 활동 확인
4. 유전자 검사: ANXA11, GRN, MAPT
5. 드문 경우: 뇌척수액 검사

무엇을 할 수 있나요?

현재 FTD 또는 의미성 치매에 대한 약물은 없습니다. 그러나 지연시킬 수 있는 방법이 있습니다:

• 언어 치료: 언어 치료사와 협력하여 언어 능력 저하를 늦출 수 있습니다
• 정신 활동: 독서, 대화, 퍼즐을 통해 뇌 영역 유지
• 혈관 건강: 낮은 혈압, 관리된 당뇨병, 신체 활동 - 초기 단계 연장
• 악화시키는 약물 피하기: 벤조디아제핀, 항콜린제
• 지중해식 식단: 오메가-3, 폴리페놀, 고품질 단백질 중점

넓은 메시지

뇌 노화는 균일한 과정이 아닙니다. 뇌의 각 영역은 다르게 실패할 수 있습니다. ANXA11의 발견은 각 유형의 신경퇴행성 질환이 독특한 접근 방식을 필요로 함을 보여줍니다. 2030년 이후의 정밀 의학은 귀하의 특정 유전자를 검사하고, 첫 번째 손상이 어디에서 발생할지 예측하며, 증상이 시작되기 수년 전에 맞춤형 중재를 제공할 수 있을 것입니다. 그때까지는 생활 방식을 통해 뇌를 보호하는 것이 가장 강력한 방어 수단으로 남아 있습니다.