TDP-43 Type C: Een vorm van neurodegeneratie die begint met taalvaardigheid in plaats van geheugen

We zijn gewend om aan dementie te denken als iets dat begint met geheugenverlies. "Waar heb ik mijn sleutels gelaten?", "Hoe heet dat meisje?". Maar er is een vorm van dementie die anders begint. Semantische dementie tast het vermogen aan om woorden te begrijpen. Een 65-jarige weet plotseling niet wat een "paraplu" is. Hij weet dat het iets is dat je gebruikt, maar het woord zelf is leeg. De oorzaak: TDP-43 Type C neurodegeneratie. Nieuw onderzoek gepubliceerd in Neurology Genetics onthult de unieke genetica van deze ziekte.

Wat is TDP-43?

TDP-43 (TAR DNA-bindend eiwit 43) is een normaal eiwit dat in elke cel van het lichaam voorkomt. Zijn functie: binden aan DNA en RNA en helpen bij de verwerking van genetische instructies. Het probleem: bij meer dan 50 verschillende neurologische ziekten begint TDP-43 te disfunctioneren en schade te veroorzaken. Het hoopt zich op in aggregaten die neuronen beschadigen.

TDP-43 wordt geclassificeerd in vier typen, A tot D, op basis van de structuur van de aggregaten:

• Type A: Gekoppeld aan FTD (frontotemporale dementie) en ALS
• Type B: De meeste gevallen van ALS, een deel van FTD
• Type C: Alleen semantische dementie, een unieke variant
• Type D: Een zeldzame genetische ziekte (IBMPFD)

Het vreemde type: Type C

Decennialang was type C een mysterie. Terwijl type A en B in alle hersengebieden voorkomen, begint type C consistent in de anterieure temporale kwab. Dit verklaart waarom de symptomen zo uniek zijn:

• Bij schade aan de linkerkant: Verlies van het vermogen om woorden te begrijpen. Het symptoom is semantische variant primair progressieve afasie (svPPA). Een persoon hoort "paraplu" maar begrijpt niet wat het is. Hij weet dat het een object is, maar de categorie is leeg.
• Bij schade aan de rechterkant: Verlies van het vermogen om gezichten of objecten te herkennen. Een persoon ziet zijn vrouw en kan niet zeggen wie ze is, ook al weet hij dat het een vrouw is. Of ziet een hond en weet dat het een dier is, maar niet dat het een "hond" is.

Het werkgeheugen blijft behouden. Het rekenvermogen blijft behouden. Maar de betekenis verdwijnt.

De puzzel: Waarom juist de anterieure temporale kwab?

Lange tijd was er geen overeenstemming over de genetische oorzaak van type C. Terwijl type A en B duidelijk gekoppeld zijn aan genen zoals C9orf72, GRN en MAPT, leek type C "willekeurig" - zonder families met duidelijke erfelijkheid.

Dit bracht onderzoekers ertoe te denken dat dit type geen genetische oorzaak heeft, maar alleen wordt veroorzaakt door omgevingsfactoren. Maar het nieuwe onderzoek verandert dit beeld.

De ontdekking: ANXA11 is de link

Het team van Neurology Genetics onderzocht de genetica van meer dan 80 TDP-43 type C-patiënten met bevestigde pathologische gegevens. Ze ontdekten dat een gen genaamd ANXA11 (Annexine A11) voorkomt in zeldzame varianten bij sommige patiënten, op een manier die niet wordt gevonden bij type A of B.

ANXA11 is een interessant eiwit: het hecht zich aan TDP-43 en vormt co-aggregaten. In normale toestand werken ANXA11 en TDP-43 samen bij het transport van RNA naar verschillende delen van de cel. Wanneer er een mutatie in ANXA11 is, wordt de samenwerking pathologisch - de twee beginnen samen vast te komen zitten in aggregaten.

"Dit is een elegante verklaring. ANXA11 is niet de enige oorzaak van type C, maar het is een specifieke verklaring die niet bestaat bij andere typen."

Wat betekent dit voor patiënten?

De ontdekking heeft invloed op drie groepen mensen:

1. Bestaande patiënten met semantische dementie: Kunnen nu een genetische test ondergaan. Als een ANXA11-mutatie wordt gevonden, is de diagnose bevestigd. Zo niet, dan is er mogelijk een ander, nog niet gekarakteriseerd type.
2. Familieleden: Als een patiënt een ANXA11-mutatie heeft, kunnen familieleden worden getest. Als ze drager zijn, kunnen ze worden gevolgd en vroegtijdig worden behandeld als er therapieën beschikbaar komen.
3. Medicijnontwikkeling: Nu er een doelwit is (het ANXA11-eiwit), kunnen farmaceutische bedrijven medicijnen ontwikkelen die het stabiliseren. Momenteel is er helemaal geen medicijn voor FTD.

Hoe verhoudt dit zich tot normale veroudering?

Interessante vraag: TDP-43 hoopt zich op bij elke oudere persoon, ook zonder ziekte. Fragmentarische TDP-43-ophoping in de temporale kwabben wordt gevonden bij meer dan 50% van de ouderen boven de 80, zelfs bij degenen zonder dementie. Deze aandoening wordt LATE genoemd (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy).

Als je wilt weten of jouw hersenen risico lopen:

• CSF-onderzoek (hersenvocht) kan pathologisch TDP-43 diagnosticeren
• Geavanceerde MRI kan atrofie in de anterieure temporale kwab detecteren
• Aangepaste taaltesten (die semantisch begrip testen) kunnen vroegtijdig opsporen

Het mechanisme: Waarom de anterieure temporale kwab?

Het team onderzoekt nu de meest intrigerende vraag: waarom juist dit gebied? Mogelijke antwoorden:

• Neuronen zijn daar gevoeliger: Mogelijk brengen ze meer ANXA11 en TDP-43 tot expressie
• Verminderde bloedtoevoer: De anterieure temporale kwab ligt ver van de hoofdslagaders en krijgt minder zuurstof
• Unieke rol: Dit gebied slaat het "betekeniswoordenboek" van de hersenen op. Misschien vereist dit een hoge eiwitproductie die meer risico met zich meebrengt

Hoe wordt het gediagnosticeerd?

Als jij of een familielid tekenen van semantische dementie ervaart:

1. Neurologisch onderzoek: Inclusief specifieke taaltesten (Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees)
2. MRI: Zoeken naar atrofie in de anterieure temporale kwab
3. PET: Om verminderde metabole activiteit te zien
4. Genetische test: ANXA11, GRN, MAPT
5. In zeldzame gevallen: CSF-onderzoek

Wat kun je doen?

Er is momenteel geen medicijn voor FTD of semantische dementie. Maar er zijn manieren om het te vertragen:

• Logopedie: Door samen te werken met een logopedist kan een persoon de achteruitgang van taalvaardigheid vertragen
• Mentale activiteit: Het hersengebied actief houden door lezen, gesprekken, puzzels
• Vaatgezondheid: Lage bloeddruk, beheerde diabetes, lichaamsbeweging - verlengen de vroege fase
• Vermijden van medicijnen die het verergeren: Benzodiazepinen, anticholinergica
• Mediterraan dieet: Met nadruk op omega-3, polyfenolen, hoogwaardige eiwitten

De bredere boodschap

Hersenveroudering is geen uniform proces. Elk deel van de hersenen kan op een andere manier falen. De ontdekking van ANXA11 laat zien dat elk type neurodegeneratie een unieke aanpak vereist. De precisiegeneeskunde van 2030 en daarna zal in staat zijn om jouw specifieke gen te controleren, te voorspellen waar de eerste schade zal optreden, en je jaren voordat de symptomen beginnen op maat gemaakte interventies te geven. Tot die tijd blijft het beschermen van de hersenen door middel van een gezonde levensstijl de sterkste verdediging.