क्यों सेनोलिटिक दवाएं कुछ ज़ोंबी कोशिकाओं पर काम करती हैं और दूसरों पर नहीं

सेनोलिटिक दवाएं एंटी-एजिंग चिकित्सा में एक बड़ा वादा हैं। वे "केवल ज़ोंबी कोशिकाओं को मारने" और स्वस्थ कोशिकाओं को छोड़ने वाली हैं। लेकिन व्यवहार में यह पता चलता है कि वे हमेशा काम नहीं करतीं, और सभी सेनेसेंट कोशिकाओं पर समान रूप से नहीं। क्यों? Cell Death Discovery में प्रकाशित एक नया अध्ययन एक उत्तर प्रदान करता है: ज़ोंबी कोशिका में माइटोकॉन्ड्रिया की चयापचय क्षमता, साथ ही यह जो भड़काऊ SASP स्रावित करता है, यह निर्धारित करता है कि कोशिका सेनोलिटिक्स पर प्रतिक्रिया करेगी या प्रतिरोधी होगी। पहले से स्पष्ट करना महत्वपूर्ण है: यह कैंसर कोशिकाओं पर एक प्रयोगशाला (इन विट्रो) अध्ययन है जिन्हें उपचार द्वारा सेनेसेंस की स्थिति में लाया गया था, न कि चूहों या मनुष्यों पर एक अध्ययन।

सेनोलिटिक दवाएं क्या हैं?

सेनोलिटिक्स दवाओं का एक परिवार है जिसका उद्देश्य सेनेसेंट कोशिकाओं (सेलुलर सेनेसेंस) को मारना है, ऐसी कोशिकाएं जिन्होंने विभाजित होना बंद कर दिया है लेकिन मरती भी नहीं हैं, और प्रो-भड़काऊ पदार्थों का उत्सर्जन करती रहती हैं जो आसपास के ऊतकों को नुकसान पहुंचाते हैं। उन्हें "ज़ोंबी कोशिकाएं" कहा जाता है।

पहला सेनोलिटिक डासाटिनिब + क्वेरसेटिन (D+Q) का संयोजन था, जिसे पहली बार 2015 में Zhu और उनके सहयोगियों द्वारा रिपोर्ट किया गया था। तब से उम्मीदवारों की एक लंबी सूची विकसित हुई है। मनुष्यों में पहला परीक्षण 2019 में किया गया था, और तब से अतिरिक्त परीक्षण किए जा रहे हैं। वर्तमान अध्ययन में, विशेष रूप से BH3 प्रकार के BCL-xL अवरोधक परिवार की सेनोलिटिक दवाओं का परीक्षण किया गया: ABT-263 (navitoclax) और A1331852। ये दवाएं एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन को निष्क्रिय कर देती हैं जो कोशिका को क्रमादेशित मृत्यु से बचाते हैं।

समस्या: सेनोलिटिक्स सभी ज़ोंबी कोशिकाओं को नहीं मारते

इस क्षेत्र में सबसे बड़े रहस्यों में से एक यह है कि एक सेनोलिटिक दवा एक विशेष प्रकार की सेनेसेंट कोशिका को खत्म कर सकती है, और दूसरे प्रकार को पूरी तरह से जीवित छोड़ सकती है। ज़ोंबी कोशिकाएं एक समान नहीं होती हैं, वे चयापचय, अपने भड़काऊ स्राव प्रोफाइल और जिस तरह से वे बनाई गई थीं, में एक दूसरे से भिन्न होती हैं। शोधकर्ता यह समझना चाहते थे कि वास्तव में एक सेनेसेंट कोशिका को सेनोलिटिक्स के प्रति प्रतिक्रिया करने वाली कोशिका से अलग क्या करता है जो प्रतिरोधी है।

प्रश्न का परीक्षण कैसे किया गया

कैटलन इंस्टीट्यूट ऑफ ऑन्कोलॉजी (ICO) और गिरोना में IDIBGI रिसर्च इंस्टीट्यूट की टीम ने कैंसर कोशिकाओं को लिया जिन्हें उपचार-प्रेरित सेनेसेंस (TIS) की स्थिति में लाया गया था, जैसा कि कीमोथेरेपी के बाद कई कैंसर कोशिकाओं के साथ होता है। MitoPlates तकनीक का उपयोग करके, उन्होंने विभिन्न ऊर्जा सब्सट्रेट से इलेक्ट्रॉन ट्रांसपोर्ट चेन (ETC) प्रवाह को मापकर प्रत्येक कोशिका प्रकार में माइटोकॉन्ड्रिया की चयापचय "फिंगरप्रिंट" का मानचित्रण किया। साथ ही, उन्होंने NF-κB / miR-146a के आनुवंशिक रिपोर्टर का उपयोग यह पहचानने के लिए किया कि कोशिका कब भड़काऊ SASP मार्ग को सक्रिय करती है। इस तरह, वे कोशिका के चयापचय प्रोफाइल, उसके SASP के प्रकार और सेनोलिटिक्स के प्रति उसकी प्रतिक्रिया के बीच संबंध स्थापित कर सके।

मुख्य खोज: चयापचय लचीलापन = सेनोलिटिक्स के प्रति अधिक संवेदनशीलता

आम धारणा के विपरीत, परिणाम सामान्य अंतर्ज्ञान के विपरीत था। सेनेसेंट कोशिका के माइटोकॉन्ड्रिया में जितनी अधिक ऊर्जा लचीलापन (ईंधन सब्सट्रेट की एक विस्तृत श्रृंखला को ऑक्सीकरण करने की क्षमता) थी, कोशिका सेनोलिटिक्स के प्रति उतनी ही अधिक संवेदनशील थी, न कि अधिक प्रतिरोधी। शोधकर्ताओं के शब्दों में, उच्च जैव-ऊर्जा लचीलापन प्रत्येक कोशिका वंश के भीतर "सेनोलिटिक अनुमेयता" के अनुरूप था।

शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि प्रतिक्रिया की तीव्रता की एक जन्मजात सीमा होती है: मूल कोशिका का चयापचय विन्यास (सेनेसेंस में प्रवेश करने से पहले) सेनोलिटिक प्रतिक्रिया की अधिकतम क्षमता निर्धारित करता है। आधारभूत अवस्था में सक्सिनेट के ऑक्सीकरण का माप इस सीमा के एक कार्यात्मक मार्कर के रूप में कार्य करता है। अर्थात्, सेनेसेंस प्रतिक्रिया की तीव्रता को ठीक करता है, लेकिन कोशिका की चयापचय विरासत इसकी ऊपरी सीमा निर्धारित करती है।

SASP: केवल एक विशेष प्रकार की सूजन कोशिका को मारने योग्य बनाती है

अतिरिक्त आयाम, और यहाँ बड़ा आश्चर्य, SASP (सेनेसेंस-एसोसिएटेड सीक्रेटरी फेनोटाइप) है, वे भड़काऊ पदार्थ जो ज़ोंबी कोशिकाओं द्वारा स्रावित होते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि सभी SASP समान नहीं बनाए जाते हैं:

• केवल miR-146a-पॉजिटिव प्रकार के भड़काऊ SASP वाली कोशिकाएं, जो फैटी एसिड ऑक्सीकरण (β-ऑक्सीकरण) से जुड़ी हैं, सेनोलिटिक्स के प्रति प्रतिक्रिया करने योग्य थीं।
• जिन कोशिकाओं में मूल कोशिका के स्रावी वातावरण ने उनके SASP को सीमित कर दिया था, वे कम प्रतिक्रिया करती थीं।
• सक्रिय SASP के बिना कोशिकाएं सेनोलिटिक्स के प्रति प्रतिरोधी थीं।

यह महत्वपूर्ण बिंदु है, और एक सामान्य गलत धारणा के बिल्कुल विपरीत: यह वास्तव में भड़काऊ कोशिका है, जो एक मजबूत SASP मार्ग को सक्रिय करती है और चयापचय लचीलापन भी रखती है, जिसे मारा जा सकता है। एक "शांत" सेनेसेंट कोशिका, बिना भड़काऊ SASP के, वह है जो सेनोलिटिक्स के रडार के नीचे फिसल जाती है और जीवित रहती है।

वह प्रयोग जिसने संबंध साबित किया: सर्किट को डिस्कनेक्ट करना

यह सुनिश्चित करने के लिए कि यह एक कारण संबंध है, शोधकर्ताओं ने इन्फ्लैक्रोमीन (Inflachromene) का उपयोग किया, जो क्रोमैटिन आयोजकों HMGB1/2 का अवरोधक है, भड़काऊ SASP को दबाने के लिए। परिणाम स्पष्ट था: जब भड़काऊ SASP को बंद कर दिया गया, तो SASP-रहित / miR-146a-नेगेटिव सेनेसेंट कोशिकाएं बनाई गईं जो ABT-263 (navitoclax) और A1331852 के प्रति पूरी तरह से प्रतिरोधी थीं, और यह व्यापक माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय पुनर्प्रोग्रामिंग के बावजूद था।

निष्कर्ष: अकेला माइटोकॉन्ड्रियल लचीलापन पर्याप्त नहीं है। BH3 प्रकार के सेनोलिटिक को कोशिका को मारने में सफल होने के लिए माइटोकॉन्ड्रिया और भड़काऊ SASP के बीच एक सक्रिय संबंध आवश्यक है। जैसे ही यह संबंध टूटता है, कोशिका प्रतिरोधी हो जाती है, भले ही उसके माइटोकॉन्ड्रिया सक्रिय हों।

पूरी तस्वीर: तीन-स्तरीय सर्किट

शोधकर्ता सेनोलिटिक प्रतिक्रिया को "स्तरित सर्किट" के रूप में वर्णित करते हैं:

1. माइटोकॉन्ड्रिया की चयापचय विरासत (मूल कोशिका से) सीमा, प्रतिक्रिया की अधिकतम क्षमता निर्धारित करती है।
2. सेनेसेंस के दौरान अर्जित चयापचय लचीलापन इस सीमा के भीतर प्रतिक्रिया की तीव्रता को ठीक करता है।
3. माइटोकॉन्ड्रिया और भड़काऊ SASP के बीच संबंध एक आवश्यक शर्त है, जिसके बिना कोई हत्या नहीं होती है।

व्यावहारिक महत्व: सेनोलिटिक्स की प्रभावशीलता की भविष्यवाणी और सुधार

अध्ययन का अनुवादात्मक निहितार्थ यह है कि कार्यात्मक रीडआउट, माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय लचीलापन के उपायों के साथ भड़काऊ SASP प्रोफाइल का उपयोग पहले से भविष्यवाणी करने के लिए किया जा सकता है कि कौन सी सेनेसेंट कोशिकाएं सेनोलिटिक्स पर प्रतिक्रिया करेंगी, और शायद इसकी प्रभावशीलता में सुधार भी कर सकती हैं। "एक आकार सभी के लिए फिट बैठता है" दृष्टिकोण के बजाय, विचार कोशिकाओं की चयापचय और भड़काऊ विशेषताओं के अनुसार सेनोलिटिक उपचार को अनुकूलित करना है। यह सीमित करना महत्वपूर्ण है: यह सब अब तक प्रयोगशाला में कैंसर कोशिकाओं में मापा गया है, चूहों या मनुष्यों में नहीं, और कोई भी नैदानिक अनुप्रयोग अभी भी दूर है।

यह कैंसर के लिए प्रासंगिक क्यों है

यह संबंध विशेष रूप से कैंसर चिकित्सा के लिए महत्वपूर्ण है, और यह वास्तव में अध्ययन का संदर्भ है। कई कैंसर कोशिकाएं कीमोथेरेपी के बाद सेनेसेंस की स्थिति में प्रवेश करती हैं (थेरेपी-प्रेरित सेनेसेंस)। ये सेनेसेंट कोशिकाएं अब विभाजित नहीं होती हैं, लेकिन वे ऊतक में रहती हैं और भड़काऊ पदार्थों का स्राव करती हैं जो बाद में बीमारी की वापसी में योगदान कर सकते हैं। यदि हम यह पहचान सकें कि कौन सी ज़ोंबी कैंसर कोशिकाएं सेनोलिटिक्स पर प्रतिक्रिया करेंगी और कौन सी नहीं, तो हम "डबल हिट" रणनीतियों (कीमोथेरेपी जो सेनेसेंस उत्पन्न करती है, उसके बाद सेनोलिटिक्स जो शेष कोशिकाओं को साफ करते हैं) को बेहतर ढंग से डिजाइन कर सकते हैं।

व्यापक संदेश: कोई एक समान "जादुई गोली" नहीं है

यह खोज एक सिद्धांत को दर्शाती है जो हर एंटी-एजिंग दवा में दोहराया जाता है: जितना अधिक हम इसे गहराई से समझते हैं, उतना ही हम पाते हैं कि यह एक समान नहीं है। एक ही सेनोलिटिक दवा एक प्रकार की कोशिका पर शानदार ढंग से काम कर सकती है और दूसरे पर बिल्कुल नहीं, क्योंकि ज़ोंबी कोशिकाएं स्वयं चयापचय और भड़काऊ प्रोफाइल में एक दूसरे से भिन्न होती हैं। इस क्षेत्र का भविष्य संभवतः अनुकूलित उपचार है, जो माइटोकॉन्ड्रिया और SASP की स्थिति के कार्यात्मक उपायों पर आधारित है, न कि एक ही दृष्टिकोण जो सभी के लिए फिट बैठता है। फिलहाल, यह आशाजनक बुनियादी विज्ञान है, न कि कोई नैदानिक सिफारिश या लेने योग्य पूरक।