নিরডিলিসিন এবং OGDHL: দুটি বিরল জিন যা মস্তিষ্কের বার্ধক্যের ধাঁধায় একটি টুকরো যোগ করে

কীভাবে মস্তিষ্কের বার্ধক্য বোঝা যায় যা কয়েক দশক ধরে চলে? কখনও কখনও সর্বোত্তম উপায় হল শিশুদের কাছ থেকে শেখা যারা এটি ত্বরিত আকারে দেখায়। টেক্সাস চিলড্রেনস হাসপাতাল এবং বেইলর কলেজ অফ মেডিসিন-এর একটি আন্তর্জাতিক দল, অধ্যাপক হুগো বেলেন-এর নেতৃত্বে, গুরুতর নিউরোডিজেনারেটিভ লক্ষণযুক্ত দুটি শিশুকে অনুসরণ করেছিল যাদের কেউ নির্ণয় করতে পারেনি। তারা নিউরন-এ ফলাফল প্রকাশ করেছে যা কেবল রহস্যটি সমাধান করেনি বরং প্রক্রিয়াগুলির একটি সমন্বয় প্রকাশ করেছে যা স্বাভাবিক মস্তিষ্কের বার্ধক্য বুঝতেও সাহায্য করে।

শিশুরা: দুটি ঘটনা, একটি রোগ নির্ণয়

বিশ্বের বিভিন্ন স্থান থেকে আসা দুটি শিশু একই রকম লক্ষণ নিয়ে জেনেটিক পরীক্ষার জন্য এসেছিল:

• হাঁটতে অক্ষমতা
• স্বাধীনভাবে খেতে অক্ষমতা
• কথা বলতে অক্ষমতা
• মস্তিষ্কের আকারের ক্রমাগত হ্রাস (অর্জিত মাইক্রোসেফালি)
• মোটর এবং জ্ঞানীয় ফাংশনের ক্রমশ অবনতি

জন্মের সময় উভয়ই স্বাভাবিকভাবে কাজ করছিল, তারপর অবনতি শুরু হয়। স্ট্যান্ডার্ড জেনেটিক পরীক্ষাগুলি একটি অদ্ভুত জিনিস দেখিয়েছিল: দুটি শিশুই বিভিন্ন জিনে মিউটেশন বহন করছিল। একটি NRD1 (নিরডিলিসিন)-এ, অন্যটি OGDHL-এ। কোনো পরীক্ষা আগে এই দুটি জিনকে সংযুক্ত করেনি।

সংযোগ: উভয়ই একই বিপাকীয় পথকে ক্ষতিগ্রস্ত করে

বেলেনের দল একটি বহু-প্রজাতির পদ্ধতি ব্যবহার করেছিল - ফলের মাছি, ইঁদুর এবং পরীক্ষাগারে মানুষের কোষ থেকে জিনগুলি সরিয়ে ফেললে কী হয় তা পরীক্ষা করেছিল। ফলাফলগুলি একটি গল্পে একত্রিত হয়েছিল:

1. NRD1 মাইটোকন্ড্রিয়ায় বাস করে। এর ভূমিকা হল প্রোটিনের সঠিক ভাঁজে সাহায্য করা। বিশেষ করে, এটি α-কেটোগ্লুটারেট ডিহাইড্রোজিনেজ (OGDH) পরিচালনা করে, যা ক্রেবস চক্রের একটি কেন্দ্রীয় এনজাইম।
2. OGDH/OGDHL একই পরিবার। যখন নিরডিলিসিন অনুপস্থিত থাকে, OGDH সঠিকভাবে ভাঁজ হয় না, কোষগুলি α-কেটোগ্লুটারেট প্রক্রিয়া করতে ব্যর্থ হয়।
3. α-কেটোগ্লুটারেট জমা হয় কোষে। স্বাভাবিক অবস্থায়, এটি শক্তিতে রূপান্তরিত হয়। যখন এটি জমা হয়, এটি mTORC1 সক্রিয় করে - কোষের "বৃদ্ধির সুইচ"।
4. mTORC1 প্রোটিন সংশ্লেষণ সক্রিয় করে এবং অটোফ্যাজি (কোষ পরিষ্কার) বন্ধ করে দেয়। এটি নিউরনের জন্য বিপর্যয়কর, যারা পরিষ্কার থাকার জন্য অটোফ্যাজির উপর নির্ভর করে।
5. নিউরনে বর্জ্য জমা হয়, কার্যকারিতা হারায় এবং শেষ পর্যন্ত মারা যায়। নিউরোডিজেনারেশন।

"দুটি ভিন্ন জিন, একটি পথ। যদি আমরা পথটি বুঝতে পারি, আমাদের চিকিৎসার একটি উপায় আছে।"

সমাধান: র্যাপামাইসিন লক্ষণগুলি বিপরীত করেছে

র্যাপামাইসিন (সিরোলিমাস) একটি পরিচিত ওষুধ যা mTORC1 পথকে দমন করে। অঙ্গ প্রতিস্থাপনে এটি ইমিউনোসপ্রেসিভ এজেন্ট হিসাবে ব্যবহৃত হয়। গবেষকরা জিজ্ঞাসা করেছিলেন: যদি শিশুদের সমস্যা অতিরিক্ত সক্রিয় mTORC1 হয়, তবে কি র্যাপামাইসিন সাহায্য করবে?

তারা মিউটেশনযুক্ত ফলের মাছিতে এটি পরীক্ষা করেছিল। ফলাফল নাটকীয় ছিল:

• চিকিৎসা না করা মাছিগুলি স্নায়বিক কার্যকারিতা হারিয়ে অল্প বয়সে মারা গিয়েছিল
• র্যাপামাইসিন দিয়ে চিকিৎসা করা মাছিগুলি অবক্ষয়ের লক্ষণগুলির উল্লেখযোগ্য বিপরীততা দেখিয়েছিল
• তাদের আয়ুষ্কাল সুস্থ মাছির কাছাকাছি পৌঁছেছিল

এটি এখনও মানব চিকিৎসা নয়, তবে এটি একটি নীতি প্রমাণ: NRD1/OGDHL পথের মাধ্যমে জিনগত নিউরোডিজেনারেশন mTORC1 দমন করে বিপরীতযোগ্য।

এটি সবার জন্য কেন প্রাসঙ্গিক?

এই শিশুরা অত্যন্ত বিরল, কিন্তু তারা যে পথটি প্রকাশ করে তা বিরল নয়। আসলে:

• মাইটোকন্ড্রিয়াল বার্ধক্য আমাদের প্রত্যেকের মধ্যে ক্রেবস চক্রের এনজাইমগুলিকে প্রভাবিত করে, যার মধ্যে OGDH রয়েছে
• α-কেটোগ্লুটারেট কিছু পরিমাণে প্রতিটি বয়স্ক ব্যক্তির মধ্যে জমা হয়
• অতিরিক্ত সক্রিয় mTORC1 বার্ধক্যের একটি কেন্দ্রীয় বৈশিষ্ট্য এবং আলঝেইমার এবং পারকিনসন রোগের সাথে সম্পর্কিত
• দুর্বল অটোফ্যাজি বয়স্কদের মধ্যে মস্তিষ্কের বর্জ্য জমা হতে দেয়

অন্য কথায়: শিশুদের চরম লক্ষণগুলি আমাদের সবার মধ্যে যা ঘটে তা অতিরঞ্জিত আকারে দেখায়। যখন আমরা তাদের মধ্যে প্রক্রিয়াটি বুঝতে পারি, আমরা এটি সবার মধ্যে বুঝতে পারি।

দীর্ঘায়ু ওষুধ হিসাবে র্যাপামাইসিন?

এই সংযোগটি দীর্ঘায়ু ওষুধ হিসাবে র্যাপামাইসিনের প্রতি ব্যাপক আগ্রহের অংশ ব্যাখ্যা করে। ইঁদুরে, র্যাপামাইসিন হল কয়েকটি ওষুধের মধ্যে একটি যা নিয়ন্ত্রিত গবেষণায় ধারাবাহিকভাবে জীবন দীর্ঘায়িত করেছে। কারণ: এটি mTORC1 দমন করে, অটোফ্যাজিকে কাজ করতে দেয় এবং সমস্ত টিস্যুতে, মস্তিষ্ক সহ, বর্জ্য জমা হওয়াকে ধীর করে দেয়।

কিন্তু র্যাপামাইসিন ত্রুটিহীন ওষুধ নয়:

• ইমিউন সিস্টেম দমন করে। সংক্রমণের ঝুঁকি
• গ্লুকোজ এবং চর্বি বিপাককে প্রভাবিত করে
• দীর্ঘমেয়াদী প্রভাব অস্পষ্ট

মানব গবেষণায়, কম ডোজ, অবিচ্ছিন্ন নয় র্যাপামাইসিন পদ্ধতি (যেমন, প্রতিদিনের পরিবর্তে সপ্তাহে একবার) অনেক পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া ছাড়াই সুবিধা দেখায়। এটি অ্যান্টি-এজিংয়ে একটি রুটিন দিগন্ত হয়ে উঠছে।

ওষুধ ছাড়া কী করা যায়?

র্যাপামাইসিন ছাড়াও, প্রাকৃতিক উপায়ে অটোফ্যাজি উত্সাহিত করা এবং mTORC1 কমানো সম্ভব:

• অন্তর্বর্তী উপবাস: 16/8 বা 18/6 অটোফ্যাজি সক্রিয় করে
• শারীরিক কার্যকলাপ: বিশেষ করে প্রতিরোধ প্রশিক্ষণ, mTORC1 ভারসাম্য রাখে (এটি অস্থায়ীভাবে বাড়ায়, কিন্তু সামগ্রিকভাবে কমায়)
• হালকা ক্যালোরি সীমাবদ্ধতা: ক্যালোরিতে 10-15% হ্রাস mTORC1 কমায়
• অতিরিক্ত প্রোটিন নয়: প্রতি কেজি 1.2-1.6 গ্রাম ডোজ যথেষ্ট। খুব উচ্চ ডোজ ক্রমাগত mTORC1 সক্রিয় করে
• সবুজ চা এবং কফি: এতে যৌগ রয়েছে যা mTORC1 কমায় (EGCG, ক্লোরোজেনিক অ্যাসিড)

গবেষণার প্রভাব

বেলেন এবং তার দলের আবিষ্কার আরও গবেষণার জন্য একটি দরজা খুলে দেয়। যদি NRD1 এবং OGDH/OGDHL ফোকাস হয়, তবে সম্ভবত র্যাপামাইসিনের চেয়ে আরও নির্দিষ্ট ওষুধ তৈরি করার একটি উপায় আছে যা বিশেষভাবে এই পথে সাহায্য করে। বর্তমানে, অণুগুলির উপর গবেষণা চলছে যা বিশ্বব্যাপী mTORC1 পথকে প্রভাবিত না করে OGDH কে স্থিতিশীল করে।

এটি আধুনিক যুগে চিকিৎসা গবেষণায় যা ভাল তার একটি উদাহরণ: বিরল রোগের গভীরে অনুসন্ধান সাধারণ রোগ সম্পর্কে অন্তর্দৃষ্টির দিকে নিয়ে যায়।