Alzheimer, bir araya gelen Tau ve amiloidden kaynaklanır. Parkinson, bir araya gelen alfa-sinükleinden kaynaklanır. ALS, ataksi ve diğer nörodejeneratif hastalıkların hepsi ortak bir özelliği paylaşır: Düzenli olması gereken proteinler, toksik kümeler halinde topaklanmaya başlar. Onlarca yıldır ilaç firmaları bu kümeleri bloke etmeye çalıştı. Çoğunlukla başarısız oldular. Şimdi, Baylor Tıp Fakültesi ekibinin Nature Communications'da yayınlanan yeni bir araştırması, ters ve basit bir yaklaşım sunuyor: Toksikliği bloke etmek yerine, beynin doğal savunmasını - tübülin adlı bir proteini - artırmak.
Tau ve alfa-sinüklein gerçekte nedir?
Alzheimer'ın klasik hikayesi: Tau kötüdür. Kümeler oluşturur. Kümeler nöronları öldürür. Son.
Ama bu eksik bir resim. Tau ve alfa-sinüklein orada olması gereken proteinlerdir. Sağlıklı işlevlerinde:
- Tau: Beyin hücrelerinin (mikrotübüller) "demiryollarını" inşa etmeye yardımcı olur. Görevi bu lifleri stabilize etmektir.
- Alfa-sinüklein: Sinapsların düzgün çalışmasına yardımcı olur, nörotransmitterlerin salınımını düzenler.
Sorun: Bir şeyler ters gittiğinde (hücresel stres, oksidatif hasar, yaşlanma), doğru işlevlerini kaybederler ve hata yapmaya başlarlar. Biyomoleküler kondensatlar adı verilen bir "serbest dolaşan" duruma girerler - sıvı kümeler. Ve bu kümeler katı, toksik agregatlara dönüşme eğilimindedir.
Baylor'un keşfi: Tübülin anahtardır
Prof. Dr. Alan Charles Fraun ve Prof. Dr. Josephine Fraun liderliğindeki ekip, basit bir şeyi araştırdı: Tau ve alfa-sinükleinin patolojik durum ile fizyolojik durum arasında seçim yapmasına ne sebep olur?
Seçimin, hücredeki proteinlerin oranına - tübüline bağlı olduğunu buldular. Tübülin (mikrotübülleri oluşturan madde) yeterli miktarda mevcut olduğunda, Tau ve alfa-sinüklein ona yapışır ve sağlıklı demiryolları inşa eder. Tübülin eksik olduğunda, onları bağlayacak bir şey yoktur, bu yüzden toksik agregatlara yol açan kondensat durumuna girerler.
Sorun: Çoğu Alzheimer hastasında tübülin azdır
Bu ana keşifti. Alzheimer ve Parkinson hastalarının beyinlerinde tübülin seviyeleri belirgin şekilde düşüktür. Bu hastalığın bir belirtisi değil - muhtemelen nedenidir.
Yeterli tübülin olmadan:
- Yeterli mikrotübül inşa edilmez
- Tau ve alfa-sinüklein "kaybolur", nerede duracaklarını bilemezler
- Sıvı kondensatlarda bir araya gelirler
- Kondensatlar katı agregatlara dönüşür
- Nöronlar ölür
Paradigma değişikliği: Nörodejeneratif hastalıklar sadece "daha fazla kötü Tau" değil, "daha az iyi tübülin"dir.
"Bu, hikayenin çok fazla yağmur mu yoksa çok az çatı mı olduğunu sormak gibi. Her iki taraf da doğru, ancak çözüm farklı."
Kanıt: Tübülin ekleyin, agregatlar kayboldu
Ekip, teoriyi birkaç deneyde test etti:
Test tüpü hücrelerinde
Bol miktarda Tau ifade etmek üzere tasarlanmış insan hücreleri toksik agregatlar üretmeye başladı. Tübülin eklenmesi, Tau'nun kondensatları terk etmesine ve sağlıklı mikrotübüllere yapışmasına neden oldu.
Kültürlenmiş hücre çalışmalarında
Alzheimer hastalarının kök hücrelerinden yetiştirilen insan nöron hücreleri agregatlar gösterdi. Genetik tekniklerle tübülin eklendiğinde, agregatlar dramatik bir şekilde azaldı.
Farelerde
Beyinlerinde insan Tau'su üreten genetiği değiştirilmiş farelerde, tübülin eklenmesi agregatları %50'den fazla azalttı ve farelerin ömrünü uzattı.
Yeni terapötik strateji
Araştırmaya göre, beyinde tübülini artırmanın en az üç yolu vardır:
1. Tübülin üretimini teşvik eden ilaçlar
Tübülin üreten genler hedef alınabilir. Bunları aktive eden ilaçlar şu anda geliştirme aşamasındadır. Farelerdeki ilk deneyler 2027 için planlanmıştır.
2. Mevcut tübülini stabilize etmek
Tübülin, yaşla birlikte beyinde parçalanır. Epothilone D gibi ilaçlar onu stabilize eder. Farelerde zaten test edilmiştir. 2027'nin başlarında insanlara geçmektedir.
3. Genetik: Gen tedavisi
AAV virüsü kullanılarak beyin hücrelerine ek bir tübülin geninin enjekte edilmesi. Daha uzak bir yaklaşım ancak mümkündür.
Bu neden büyük bir umut?
Sebep: Klasik yaklaşım başarısız oldu. Amiloidi doğrudan hedef alan ilaçlar (lecanemab, donanemab) mütevazı bir agregat azalması sağlar ancak önemli yan etkileri vardır (beyin kanamaları). Bazı hastalar tedaviden sonra daha kötü durumdadır.
Yeni yaklaşım - tübülini yükseltmek - kötü bir proteine saldırmaz. Normal dengeyi geri getirir. Bu, hormon eksikliğini tedavi etmeye benzer: mevcut hormonu iptal etmeye gerek yoktur, sadece daha fazlasını ekleyin.
Şimdi ne yapılabilir?
Dünyada "tübülin" takviyesi yoktur. Ancak beyinde tübülin üretimini artıran şeyler vardır:
1. Tübülini baskılayan ilaçlardan kaçınmak
Bazı kemoterapi ilaçları (vincristine, vinblastine) kasıtlı olarak tübüline karşı etki eder. Bunları alıyorsanız, bilişsel bozulma riski artar.
2. B12 Vitamini
Tübülin tipi protein sentezi için gereklidir. B12 eksikliği (yaşlılarda yaygındır) üretimini azaltır.
3. Omega-3
Araştırmalarda beyinde tübülin üretimini desteklediği gösterilmiştir.
4. Fiziksel aktivite
Nöronlarda tübülin ifadesini artırır, fiziksel aktivitenin beyne faydalarının bir parçasıdır.
5. Aralıklı oruç
Hasarlı tübülini temizleyen ve yenisinin oluşumunu teşvik eden otofajiyi aktive eder.
Geniş kapsamlı etkiler
Bu yaklaşım, bir dizi hastalığın tedavisi için yeni bir ufuk açıyor:
- Alzheimer: Tau yoluyla
- Parkinson: Alfa-sinüklein yoluyla
- ALS: TDP-43 yoluyla (o da tübüline yapışır)
- "Normal" beyin yaşlanması: Benzer ancak daha hafif etkiler yoluyla
Yaklaşım insanlarda da işe yararsa, birkaç hastalık için tek bir ilaç alabiliriz. Bu tıpta nadirdir.
Alt satır
Nörolojik tıpta bir paradigma değişiminin eşiğindeyiz. Düşmanı (hasarlı proteinler) aramak yerine, dostu (tübülin gibi koruyucu proteinler) aramaya başlıyoruz. Bu iyimser bir yaklaşım. Baylor'dan gelen ilaçlar 5-7 yıl içinde klinikte olabilir. O zamana kadar, destekleyici müdahaleler (beslenme, aktivite, B12) en iyi korumadır.
💬 Yorumlar (0)
Makaleye ilk yorum yapan siz olun.