Tubulin: Protein ẩn giấu bí mật ngăn ngừa Alzheimer và Parkinson

Alzheimer gây ra bởi sự kết tụ của Tau và amyloid. Parkinson gây ra bởi sự kết tụ của alpha-synuclein. ALS, mất điều hòa (ataxia) và các bệnh thoái hóa thần kinh khác - tất cả đều có chung một đặc điểm: các protein lẽ ra phải bình thường, bắt đầu cuộn lại thành những khối độc hại. Trong nhiều thập kỷ, các công ty dược phẩm đã cố gắng ngăn chặn những khối này. Họ hầu như thất bại. Giờ đây, một nghiên cứu mới được công bố trên Nature Communications từ nhóm Baylor College of Medicine đề xuất một hướng tiếp cận ngược lại và đơn giản hơn: thay vì ngăn chặn độc tính, hãy tăng cường khả năng bảo vệ tự nhiên của não - một protein gọi là tubulin.

Tau và alpha-synuclein thực sự là gì?

Câu chuyện kinh điển về Alzheimer: Tau là xấu. Nó tạo thành các khối. Các khối này giết chết tế bào thần kinh. Kết thúc.

Nhưng đó là một bức tranh phiến diện. Tau và alpha-synuclein là những protein lẽ ra phải có ở đó. Trong chức năng khỏe mạnh của chúng:

• Tau: Giúp xây dựng "đường ray" của các tế bào não (vi ống - microtubules). Vai trò của nó là ổn định các sợi này.
• Alpha-synuclein: Giúp các khớp thần kinh hoạt động chính xác, tổ chức giải phóng chất dẫn truyền thần kinh.

Vấn đề: Khi có điều gì đó không ổn (stress tế bào, tổn thương oxy hóa, tuổi tác), chúng mất đi chức năng đúng đắn và bắt đầu sai lệch. Chúng đi vào trạng thái "tự do lang thang" được gọi là các thể ngưng tụ phân tử sinh học (biomolecular condensates) - những khối lỏng. Và những khối này có xu hướng biến thành các tập hợp rắn, độc hại.

Khám phá của Baylor: Tubulin là công tắc

Nhóm nghiên cứu do Giáo sư Alan Charles Fraun và Giáo sư Josephine Fraun dẫn đầu, đã nghiên cứu một điều đơn giản: Điều gì khiến Tau và alpha-synuclein lựa chọn giữa trạng thái bệnh lý và trạng thái sinh lý?

Họ phát hiện ra rằng sự lựa chọn phụ thuộc vào mối quan hệ protein trong tế bào. Khi tubulin (chất tạo nên các vi ống) hiện diện với số lượng đủ, Tau và alpha-synuclein bám vào nó và xây dựng các đường ray khỏe mạnh. Khi thiếu tubulin, không có gì để gắn chúng vào, vì vậy chúng đi vào trạng thái ngưng tụ dẫn đến các tập hợp độc hại.

Vấn đề: Ở hầu hết bệnh nhân Alzheimer, có rất ít tubulin

Đây là khám phá trọng tâm. Trong não của bệnh nhân Alzheimer và Parkinson, mức tubulin thấp hơn đáng kể. Đây không phải là triệu chứng của bệnh - có khả năng đây là nguyên nhân.

Không có đủ tubulin:

1. Không đủ vi ống được xây dựng
2. Tau và alpha-synuclein "lạc lối", không biết đứng ở đâu
3. Chúng kết tụ trong các thể ngưng tụ lỏng
4. Các thể ngưng tụ biến thành các tập hợp rắn
5. Các tế bào thần kinh chết

Sự thay đổi mô hình: Các bệnh thoái hóa thần kinh không chỉ là "nhiều Tau xấu hơn", mà là "ít tubulin tốt hơn".

"Giống như hỏi liệu câu chuyện là quá nhiều mưa hay quá ít mái nhà. Cả hai mặt đều đúng, nhưng giải pháp thì khác."

Bằng chứng: Thêm tubulin, các tập hợp biến mất

Nhóm nghiên cứu đã kiểm tra lý thuyết trong một số thí nghiệm:

Trong tế bào ống nghiệm

Các tế bào người được biến đổi gen để biểu hiện nhiều Tau bắt đầu tạo ra các tập hợp độc hại. Việc thêm tubulin khiến Tau rời khỏi các thể ngưng tụ và bám vào các vi ống khỏe mạnh.

Trong nghiên cứu tế bào nuôi cấy

Các tế bào thần kinh người được nuôi cấy từ tế bào gốc của bệnh nhân Alzheimer cho thấy các tập hợp. Khi thêm tubulin thông qua các kỹ thuật di truyền, các tập hợp giảm đáng kể.

Trên chuột

Ở những con chuột biến đổi gen tạo ra Tau người trong não, việc thêm tubulin đã làm giảm các tập hợp hơn 50% và kéo dài tuổi thọ của chuột.

Chiến lược điều trị mới

Theo nghiên cứu, có ít nhất ba cách để tăng tubulin trong não:

1. Thuốc thúc đẩy sản xuất tubulin

Các gen sản xuất tubulin có thể được nhắm mục tiêu. Các loại thuốc kích hoạt chúng hiện đang được phát triển. Các thử nghiệm đầu tiên trên chuột dự kiến vào năm 2027.

2. Ổn định tubulin hiện có

Tubulin bị phân hủy trong não theo tuổi tác. Các loại thuốc như Epothilone D sẽ ổn định nó. Đã được thử nghiệm trên chuột. Sẽ chuyển sang thử nghiệm trên người vào đầu năm 2027.

3. Di truyền: Liệu pháp gen

Tiêm thêm gen tubulin vào các tế bào não bằng virus AAV. Một hướng tiếp cận xa hơn nhưng khả thi.

Tại sao đây là một hứa hẹn lớn?

Lý do: Cách tiếp cận cổ điển đã thất bại. Các loại thuốc tấn công trực tiếp amyloid (lecanemab, donanemab) đạt được mức giảm khiêm tốn các tập hợp nhưng có tác dụng phụ đáng kể (xuất huyết não). Một số bệnh nhân trở nên tồi tệ hơn sau khi điều trị.

Cách tiếp cận mới - tăng tubulin - không tấn công một protein xấu. Nó khôi phục lại sự cân bằng bình thường. Điều này tương tự như điều trị thiếu hụt hormone: không cần loại bỏ hormone hiện có, chỉ cần thêm nhiều hơn.

Có thể làm gì ngay bây giờ?

Không có chất bổ sung "tubulin" trên thế giới. Nhưng có những thứ làm tăng sản xuất tubulin trong não:

1. Tránh các loại thuốc ức chế tubulin

Một số loại thuốc hóa trị (vincristine, vinblastine) hoạt động có chủ đích chống lại tubulin. Nếu bạn đang dùng chúng, có nguy cơ cao bị suy giảm nhận thức.

2. Vitamin B12

Cần thiết cho quá trình tổng hợp protein loại tubulin. Thiếu B12 (phổ biến ở người lớn tuổi) làm giảm sản xuất của nó.

3. Omega-3

Đã được chứng minh trong các nghiên cứu hỗ trợ sản xuất tubulin trong não.

4. Hoạt động thể chất

Làm tăng biểu hiện tubulin trong tế bào thần kinh, một phần lợi ích của hoạt động thể chất đối với não.

5. Nhịn ăn gián đoạn

Kích hoạt quá trình tự thực (autophagy) loại bỏ tubulin bị hỏng và thúc đẩy tạo ra tubulin mới.

Hệ quả rộng lớn

Cách tiếp cận này mở ra một chân trời mới để điều trị một nhóm bệnh hoàn chỉnh:

• Alzheimer: Thông qua Tau
• Parkinson: Thông qua alpha-synuclein
• ALS: Thông qua TDP-43 (cũng bám vào tubulin)
• Lão hóa não "bình thường": Thông qua các hiện tượng tương tự nhưng nhẹ hơn

Nếu cách tiếp cận này hiệu quả trên người, chúng ta có thể có một loại thuốc cho nhiều bệnh. Điều này rất hiếm trong y học.

Kết luận

Chúng ta đang đứng trước ngưỡng cửa của một sự thay đổi mô hình trong y học thần kinh. Thay vì tìm kiếm kẻ thù (các protein bị hỏng), chúng ta bắt đầu tìm kiếm người bạn (các protein bảo vệ, như tubulin). Đây là một cách tiếp cận lạc quan. Các loại thuốc từ Baylor có thể có mặt trong phòng khám trong vòng 5-7 năm. Cho đến lúc đó, các can thiệp hỗ trợ (dinh dưỡng, hoạt động, B12) là biện pháp bảo vệ tốt nhất.