阿尔茨海默病是由Tau和淀粉样蛋白聚集引起的。帕金森病是由α-突触核蛋白聚集引起的。肌萎缩侧索硬化症、共济失调和其他神经退行性疾病——它们都有一个共同特征：本应正常的蛋白质开始聚集成有毒团块。几十年来，制药公司一直试图阻断这些团块，但大多失败了。现在，贝勒医学院团队发表在《自然·通讯》上的一项新研究提出了一种相反且简单的方法：不是阻断毒性，而是提高大脑的天然防御——一种名为微管蛋白的蛋白质。
Tau和α-突触核蛋白到底是什么？
阿尔茨海默病的经典故事：Tau有害。它形成团块。团块杀死神经元。结束。
但这只是部分画面。Tau和α-突触核蛋白是应该存在的蛋白质。在它们健康的功能中：
- Tau：帮助构建脑细胞的“铁轨”（微管）。其作用是稳定这些纤维。
- α-突触核蛋白：帮助突触正常工作，组织神经递质的释放。
问题：当出现问题时（细胞应激、氧化损伤、衰老），它们失去正确功能并开始出错。它们进入一种称为生物分子凝聚体的“自由状态”——液态团块。而这些团块往往变成固体、有毒的聚集体。
贝勒的发现：微管蛋白是开关
由艾伦·查里斯·弗劳恩教授和约瑟芬·弗劳恩教授领导的团队研究了一个简单的问题：是什么导致Tau和α-突触核蛋白在病理状态和生理状态之间做出选择？
他们发现这种选择取决于细胞中的蛋白质比例。当微管蛋白（构成微管的物质）以足够数量存在时，Tau和α-突触核蛋白会附着在其上并构建健康的铁轨。当微管蛋白缺乏时，没有东西可以连接它们，于是它们进入导致有毒聚集体的凝聚状态。
问题：大多数阿尔茨海默病患者微管蛋白水平低
这是核心发现。在阿尔茨海默病和帕金森病患者的大脑中，微管蛋白水平显著降低。这不是疾病的症状——这可能是原因。
没有足够的微管蛋白：
- 无法构建足够的微管
- Tau和α-突触核蛋白“迷失”，不知道站在哪里
- 它们聚集成液态凝聚体
- 凝聚体变成固体聚集体
- 神经元死亡
范式转变：神经退行性疾病不仅仅是“更多有害的Tau”，而是“更少有益的微管蛋白”。
“这就像问故事是雨太多还是屋顶太少。两方面都是真的，但解决方案不同。”
证据：添加微管蛋白，聚集体消失
团队通过多项实验验证了这一理论：
在体外细胞中
经过基因改造表达大量Tau的人类细胞开始产生有毒聚集体。添加微管蛋白使Tau离开凝聚体并附着在健康的微管上。
在培养细胞研究中
从阿尔茨海默病患者干细胞培养的人类神经细胞显示出聚集体。当通过基因技术添加微管蛋白时，聚集体显著减少。
在小鼠中
在经基因改造大脑中产生人类Tau的小鼠中，添加微管蛋白使聚集体减少50%以上，并延长了小鼠的寿命。
新的治疗策略
根据这项研究，至少有三种方法可以提高大脑中的微管蛋白水平：
1. 促进微管蛋白生成的药物
可以靶向产生微管蛋白的基因。目前正在开发激活这些基因的药物。小鼠的首次试验计划于2027年进行。
2. 稳定已有的微管蛋白
微管蛋白会随着年龄增长在大脑中分解。埃博霉素D等药物可以稳定它。已在小鼠中测试过。将于2027年初进入人体试验。
3. 基因疗法
通过AAV病毒将额外的微管蛋白基因注射到脑细胞中。这是一种更遥远但可能的方法。
为什么这是一个重大希望？
原因：经典方法失败了。直接攻击淀粉样蛋白的药物（lecanemab、donanemab）只能实现适度的聚集体减少，但具有显著的副作用（脑出血）。一些患者在治疗后情况更糟。
新方法——提高微管蛋白——并不攻击有害蛋白质。它恢复正常的平衡。这类似于治疗激素缺乏：不需要消除现有激素，只需添加更多。
现在能做什么？
世界上没有“微管蛋白”补充剂。但有一些方法可以提高大脑中微管蛋白的生成：
1. 避免抑制微管蛋白的药物
一些化疗药物（长春新碱、长春碱）特意针对微管蛋白。如果你正在服用它们，认知损伤的风险会增加。
2. 维生素B12
对微管蛋白类蛋白质的合成至关重要。B12缺乏（在老年人中常见）会降低其生成。
3. Omega-3
研究表明它支持大脑中微管蛋白的生成。
4. 体育锻炼
提高神经元中微管蛋白的表达，这是体育锻炼对大脑益处的一部分。
5. 间歇性禁食
激活自噬，清除受损的微管蛋白并促进新微管蛋白的生成。
广泛影响
这种方法为治疗一系列疾病开辟了新前景：
- 阿尔茨海默病：通过Tau
- 帕金森病：通过α-突触核蛋白
- 肌萎缩侧索硬化症：通过TDP-43（它也附着在微管蛋白上）
- “正常”大脑衰老：通过类似但较轻微的现象
如果这种方法在人类中也有效，我们可能获得一种治疗多种疾病的药物。这在医学中很少见。
底线
我们正处于神经医学范式转变的边缘。不再寻找敌人（受损蛋白质），而是开始寻找朋友（保护性蛋白质，如微管蛋白）。这是一种乐观的方法。贝勒的药物可能在5-7年内进入临床。在此之前，支持性干预措施（营养、运动、B12）是最好的保护。
💬 תגובות (0)
היו הראשונים להגיב על המאמר.