Vücudumuz, birçok sistemin işlevinde kademeli bir düşüşe neden olan yaşlanma sürecine karşı sürekli bir mücadele halindedir.
Yaşlanmanın temel nedenlerinden biri, yaşlı hücrelerin birikmesidir (senescent cells).
Bunlar, bölünmeyi durdurmuş ve sağlıklı dokulara zarar veren inflamatuar maddeler salgılayarak zayıf bir şekilde işlev gören hücrelerdir.

Bağırsakta Hücresel Yaşlanma

Bağırsak, sağlığımız için büyük önem taşıyan bir organdır; görevleri arasında besinlerin emilmesi, atıkların parçalanması ve enfeksiyonlara karşı korunma yer alır.
Bağırsak mukozası, özel kök hücrelerin yeni hücreler oluşturmasıyla sürekli olarak yenilenir.
Yaşla birlikte bu yenilenme süreci zayıflar ve bağırsak mukozasında yaşlı hücreler birikir.
Bu birikim bağırsak fonksiyonunu bozar, iltihaplanmaya neden olur ve "sızdıran bağırsak" gibi durumlara yol açar.

CAR T Hücreleri

CAR T hücreleri (Chimeric Antigen Receptor T cells), genetik olarak tasarlanmış bağışıklık sistemi hücreleridir.
Bu tasarım, sağlıklı hücreleri korurken belirli hücreleri tanımalarını ve onlara saldırmalarını sağlar.
CAR T hücrelerinin çeşitli kanser türlerinin tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır ve şimdi yaşlanmayla ilişkili hastalıklara karşı potansiyel bir tedavi olarak da incelenmektedir.

Yakın zamanda yayınlanan yeni bir araştırma, CAR T hücrelerinin bağırsaktaki yaşlı hücrelere karşı kullanımını inceledi.
Araştırmacılar, yaşlı fareler kullandı ve onlara özellikle yaşlı hücrelerin yüzeyinde ifade edilen bir protein olan uPAR'ı hedef almak üzere tasarlanmış CAR T hücreleri enjekte etti.

Hedefi Bulmak

İlk olarak araştırmacılar, bağırsaklardaki hücresel yaşlanmanın (senescence) belirteçlerini karakterize ettiler.
Yaşlanmanın en yaygın belirteci olan yaşlanmayla ilişkili beta-galaktosidazın (SA-β-gal),
3 aylık farelere kıyasla 20 aylık farelerin ince bağırsaklarında önemli ölçüde daha yüksek olduğunu buldular.

Daha sonra bilim insanları, hücre yüzey proteini uPAR da dahil olmak üzere yaşlanmayla ilişkili birkaç belirteç daha buldular.

uPAR'ı ifade eden hücrelerin çoğu epitelyal kökenliydi ve ayrıca SA-β-gal'ı da ifade ediyordu.
Binlerce hücre üzerinde tek hücre RNA dizilimi kullanan araştırmacılar, uPAR'ı ifade eden hücrelerin esas olarak kök hücreler, epitel hücreleri (emici hücreler) ve fagositlerden (makrofajlar) oluştuğunu ve yaşlı hücre popülasyonuyla büyük ölçüde örtüştüğünü gösterdi.
Genç ve yaşlı bireylerden alınan insan örneklerinin analizi de benzer bir tablo ortaya koydu: yaşla ilişkili uPAR seviyelerinde artış ve bu artış, yaşlanma belirteçlerindeki artışla korelasyon gösteriyordu.
Hem uPAR'ı hem de diğer yaşlanma belirteçlerini birlikte ifade eden hücrelerin sayısı da yaşla birlikte arttı.
Farelere dönecek olursak, araştırmacılar yaşlı hücre yükünün, bağırsak fonksiyonunda azalma, artan bağırsak geçirgenliği ("sızdıran bağırsak") ve mikrobiyom bileşiminde değişiklik ile ilişkili olduğunu buldular.

CAR T Hücrelerini Serbest Bırakın!

Bir sonraki aşamada, bilim insanları uPAR proteinini hedef alan CAR T hücreleri hazırladılar ve bunları, daha önce senolitik potansiyel (yaşlı hücreleri yok etme yeteneği) ve güvenlik açısından optimal olduğu bulunan bir dozda genç ve yaşlı farelere enjekte ettiler.
CAR T hücreleri hızla aktive oldu; bu da uPAR'ı ifade eden hücreleri tanıyabildiklerini gösteriyor.
Tedavi, SA-β-gal pozitif hücrelerde önemli bir azalmaya ve daha da önemlisi fonksiyonel iyileşmeye yol açtı.
Özellikle tedavi, iltihaplanmanın ana nedeni olarak kabul edilen yaşa bağlı bağırsak geçirgenliğini ("sızdıran bağırsak") düzeltti.
Aynı zamanda bölünen epitel hücrelerinin sayısı da arttı.

CAR T hücre tedavisi ayrıca farelerdeki iki farklı bağırsak hasarı modelinde hasarı önemli ölçüde azalttı.
"Sonuç olarak," diye yazdı araştırmacılar, "bu sonuçlar, yaşlanan ve hasar görmüş bağırsaklarda uPAR pozitif yaşlı hücrelerin birikiminin, epitel bütünlüğünün bozulmasına ve rejeneratif kapasitenin azalmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir."

Araştırmanın Sonuçları

Sonuçlar, CAR T hücrelerinin farelerin bağırsak mukozasındaki yaşlı hücreleri başarıyla tanıyıp yok ettiğini gösterdi. Bunun sonucunda bir dizi önemli iyileşme gözlemlendi:

İltihaplanmada azalma: İltihaplanmaya aracılık eden proteinler olan inflamatuar sitokinlerin seviyeleri, CAR T hücre tedavisinden sonra önemli ölçüde azaldı.
Bağırsak fonksiyonunda iyileşme: Besinlerin emilimi ve zararlı bakterilerin bloke edilmesi, CAR T hücre tedavisinden sonra iyileşti.
Bağırsak mukozasının gençleşmesi: Bağırsak mukozasındaki kök hücrelerin sayısı CAR T hücre tedavisinden sonra arttı ve işlevleri iyileşti.
Yaşlanma sürecinin yavaşlaması: CAR T hücreleriyle tedavi edilen fareler, azalmış yaşlanma belirtileri gösterdi ve tedavi edilmeyen farelere kıyasla daha uzun yaşadı.

Bu araştırma, yaşlanmayı ve yaşlanmayla ilişkili hastalıkları tedavi etmek için yeni bir yol sunuyor.
CAR T hücre tedavisi, bağırsak sağlığında önemli bir iyileşmeye yol açabilir, yaşlanma sürecini yavaşlatabilir ve hatta yaşam süresini uzatabilir.

Olası Etkiler

Bağırsak sağlığının iyileştirilmesi: CAR T hücre tedavisi bağırsak fonksiyonunu iyileştirebilir, besinlerin daha verimli emilmesini sağlayabilir ve enfeksiyonları önleyebilir.
Yaşlanma sürecinin yavaşlatılması: CAR T hücre tedavisi iltihaplanmayı azaltabilir, doku sağlığını iyileştirebilir ve gençlik ve canlılık hissine katkıda bulunabilir.
Yaşam süresinin uzatılması: CAR T hücre tedavisi daha uzun ve daha sağlıklı bir yaşama yol açabilir.

.
Referanslar:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9