AKG (Calcium-Alfa-Ketoglutaraat): Het levensverlengende molecuul?

Er is één molecuul dat uw lichaam miljoenen keren per seconde aanmaakt en afbreekt, in elke cel, sinds het moment dat u geboren bent. Het heet alfa-ketoglutaraat en het is een centrale schakel in de Krebscyclus, de energiemotor van de mitochondriën. Het is geen exotisch molecuul, geen nieuw wondermiddel uit een geheim laboratorium. Het is een fundamenteel onderdeel van de biochemie van het leven. Dus waarom zijn levensverlengingsonderzoekers er opeens zo enthousiast over?

De reden is één ontdekking die nog steeds nagalmt in het veld: in 2020 toonde een onderzoek gepubliceerd in het gerenommeerde tijdschrift Cell Metabolism aan dat toevoeging van calcium-alfa-ketoglutaraat (Ca-AKG) aan het voer van oude muizen hun levensduur gemiddeld met 12% verlengde en de healthspan, de gezonde levensjaren, met 41% verhoogde. Een jaar later kwam er een klein menselijk onderzoek met een nog indrukwekkender getal: een gemiddelde daling van 8 jaar in biologische leeftijd. In dit artikel doen we wat marketing niet doet: we scheiden het indrukwekkende cijfer van wat het werkelijk betekent.

Wat is AKG?

Alfa-ketoglutaraat, of kortweg AKG, is een klein organisch zuur dat dient als een centraal knooppunt in de stofwisseling. Het is de moeite waard om het via een aantal punten te leren kennen:

• Het is een schakel in de Krebscyclus, het proces waarbij uw cellen voedsel omzetten in energie (ATP). Zonder dit stopt de cellulaire energieproductie.
• Het is een knooppunt tussen koolhydraatmetabolisme en eiwitmetabolisme. AKG ontvangt en geeft aminegroepen af, en is daarom essentieel voor de opbouw en afbraak van aminozuren.
• Het is een cofactor voor enzymen die de epigenetische leeftijd reguleren. Enzymen van het type dioxygenasen, waaronder TET en Jumonji, zijn afhankelijk van AKG om DNA en histonen te bewerken. Dit is de directe link met epigenetische klokken.
• De niveaus dalen met de leeftijd. Metingen toonden een daling van tot wel 10 keer in AKG-niveaus in het bloed tussen de leeftijd van 40 en 80 jaar. Deze daling is precies de logica achter het supplement.

De vorm die als supplement wordt verkocht is meestal calcium-alfa-ketoglutaraat (Ca-AKG), waarbij het AKG-molecuul aan calcium is gebonden voor een betere stabiliteit. Dit is precies de vorm die in de belangrijkste onderzoeken is getest.

Het verband met veroudering: een mechanisme op drie assen

Waarom zou een daling van de niveaus van een eenvoudige metaboliet de veroudering versnellen, en waarom zou aanvulling ervan deze moeten vertragen? Onderzoekers wijzen op drie centrale mechanismen die gelijktijdig werken:

1. Onderdrukking van chronische ontsteking (inflammaging). Dit is het centrale mechanisme dat in het muizenonderzoek werd geïdentificeerd. AKG verlaagde de niveaus van systemische ontstekingscytokinen en verhoogde tegelijkertijd de productie van IL-10, een belangrijke anti-inflammatoire cytokine. Chronische laaggradige ontsteking is een van de kenmerken van veroudering, en het onderdrukken ervan verbetert bijna elk systeem in het lichaam.

2. Epigenetische regulatie. Omdat AKG de TET- en Jumonji-enzymen voedt, helpen normale niveaus ervan om een jonger DNA-methylatiepatroon te behouden. Dit is precies wat epigenetische klokken meten, zoals die aan de basis van het menselijke onderzoek.

3. Mitochondriale ondersteuning en mTOR-regulatie. Als centrale metaboliet beïnvloedt AKG de celsignalering rond de beschikbaarheid van energie en aminozuren, inclusief een mogelijke invloed op de mTOR-route, dezelfde route waarvan remming in verband wordt gebracht met levensverlenging in elk getest organisme.

Het huidige bewijs

Onderzoek 1: Levensverlenging bij muizen, Cell Metabolism uit 2020

Dit is het onderzoek dat de interesse aanwakkerde. Het team, onder leiding van Azar Asadi Shahmirzadi en collega's, gaf calcium-alfa-ketoglutaraat aan muizen vanaf de leeftijd van 18 maanden, wat overeenkomt met een mens in de late middelbare leeftijd. De onderzoekers volgden 31 kwetsbaarheidsmarkers en een reeks biomarkers van veroudering en ontsteking. De resultaten:

• Een gemiddelde stijging van ongeveer 12% in levensverwachting in de gehele populatie.
• Bij vrouwtjes was het effect het sterkst: een stijging van 16,6% in de mediane levensduur en van 19,7% in de maximale levensduur. Bij mannetjes waren de cijfers positief (9,6% en 12,8%) maar niet statistisch significant.
• Een daling van 46% in kwetsbaarheid bij vrouwtjes en een verbetering van 41% in healthspan, wat betekent dat de muizen niet alleen langer leefden, maar ook gezonder leefden en de ziekteperiode naar het einde van hun leven verdrongen.

Dit is een sterk en goed opgezet onderzoek, maar het is belangrijk om te onthouden: dit is een onderzoek bij muizen. Indrukwekkende resultaten bij muizen zijn vaak mislukt bij de overgang naar mensen.

Onderzoek 2: Daling in biologische leeftijd bij mensen, Aging uit 2021

Het meest opvallende menselijke onderzoek, onder leiding van Oleksandr Demidenko en collega's, was een retrospectieve analyse van 42 personen die gedurende gemiddeld ongeveer 7 maanden een commercieel preparaat op basis van Ca-AKG (aangevuld met vitamines) innamen. Ze werden gemeten met een commerciële DNA-methylatieklok. Het resultaat:

• Een gemiddelde daling van 8 jaar in biologische leeftijd, met een zeer hoge statistische significantie.
• De overgrote meerderheid van de deelnemers vertoonde enige daling, niet alleen een extreme minderheid.

Het cijfer van 8 jaar klinkt dramatisch, maar het vereist grote voorzichtigheid. Het was een retrospectief onderzoek, zonder controlegroep, op een zeer kleine steekproef van 42 mensen die al hadden gekozen om het supplement te kopen. Er is geen willekeurige toewijzing en geen vergelijking met een placebo. Methylatieklokken zijn ook erg luidruchtig tussen metingen. Met andere woorden: het is een interessante aanwijzing, geen bewijs.

Hoe zit het met gezonde mensen? Vervolgonderzoeken

Het veld is zich bewust van de beperkingen, en daarom is het ABLE-onderzoek gestart, een gerandomiseerde gecontroleerde klinische trial (RCT) die het effect van Ca-AKG op de biologische leeftijd bij volwassenen van middelbare leeftijd onderzoekt. Dit is precies het type onderzoek dat ontbreekt: gerandomiseerd, placebogecontroleerd en prospectief. Totdat de resultaten van dergelijke onderzoeken worden gepubliceerd en bevestigd, blijft de aanbeveling voor AKG voorzichtig. Daarnaast is er een groeiende onderzoeksinteresse in het verband tussen AKG en botgezondheid, immuunfunctie en metabolisme, maar ook daar zijn de menselijke gegevens nog pril.

Moet u beginnen met het nemen van AKG?

Dat is de echte vraag, en hier moeten we het meest eerlijk zijn. Dit is het volledige beeld:

• Het sterke bewijs komt van muizen. De levensverlenging van 12% werd gemeten bij knaagdieren, niet bij mensen. De geschiedenis van het levensverlengingsveld staat vol met verbindingen die schitterden bij muizen en faalden bij mensen.
• Het enige menselijke onderzoek is methodologisch zwak. 42 mensen, zonder controle, retrospectief, met een luidruchtige epigenetische klok. Dit is geen basis voor beloften.
• Het veiligheidsprofiel ziet er goed uit. AKG is een endogeen molecuul dat het lichaam al aanmaakt, en de geteste dosissen werden goed verdragen. Er zijn geen meldingen van significante toxiciteit. Dit is het grote voordeel ten opzichte van meer controversiële supplementen.
• De kosten zijn redelijk. In tegenstelling tot NMN en injecteerbare peptiden is Ca-AKG een relatief goedkoop supplement. De gebruikelijke dosering in onderzoeken en op etiketten is ongeveer 1000 mg per dag.

De bottom line: dit is een supplement met een laag risicoprofiel maar beperkt menselijk bewijs. Precies daarom wordt het bij ons geel beoordeeld en niet groen. Wie het toch wil proberen, kan AKG kopen op iHerb, maar altijd in overleg met een arts, vooral als u regelmatig medicijnen gebruikt.

Wat kunt u wel meenemen uit het onderzoek?

1. Beschouw de 8 jaar niet als een belofte. Het cijfer komt uit een klein retrospectief onderzoek zonder controle. Beschouw het als een hypothese die bevestigd moet worden, niet als een feit.
2. Als u het probeert, begin dan met 1000 mg per dag Ca-AKG, de dosering die overeenkomt met de onderzoeken, en houd uw verwachtingen bescheiden.
3. Versterk dezelfde routes op een natuurlijke manier. Intermitterend vasten, krachttraining en aerobe activiteit verhogen op natuurlijke wijze de doorstroming in de Krebscyclus en vertragen chronische ontsteking, dezelfde mechanismen die aan AKG worden toegeschreven.
4. Raadpleeg een arts voordat u begint, vooral als u medicijnen gebruikt, een nierziekte heeft of onder medische controle staat.
5. Stel een persoonlijk plan op basis van uw doelen in plaats van achter een enkel supplement aan te jagen. U kunt beginnen met onze persoonlijke supplementenkiezer, die evidence-beoordeelde supplementen aanpast aan uw doelen.

Het bredere perspectief

Het verhaal van AKG is een perfecte casestudy van hoe u levensverlengingsnieuws moet lezen. Er is een overtuigend biologisch mechanisme, een indrukwekkend cijfer bij muizen en een interessante aanwijzing bij mensen, maar nog steeds geen sterk menselijk bewijs. Deze kloof tussen de belofte en het bewijs is precies de plek waar marketing binnenkomt en logica vertrekt.

AKG zou best eens een waardevol levensverlengingssupplement kunnen blijken te zijn, en het gunstige veiligheidsprofiel maakt het een redelijke kandidaat voor een voorzichtig experiment. Maar de regel blijft: geen enkel molecuul verslaat een gezonde levensstijl. Slaap, voeding, beweging en stressmanagement geven nog steeds meer gezonde jaren dan elke pil in een fles. Een supplement is, in het beste geval, de kers, niet de taart.

Referenties:
Shahmirzadi A. A. et al., Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice, Cell Metabolism, 2020
Demidenko O. et al., Rejuvant, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, Aging (Albany NY), 2021