AKG (кальцію альфа-кетоглутарат): молекула довголіття?

Є одна молекула, яку ваше тіло виробляє та розщеплює мільйони разів щосекунди, у кожній клітині, з моменту вашого народження. Її називають альфа-кетоглутарат, і вона є ключовою ланкою в циклі Кребса, двигуні виробництва енергії мітохондрій. Це не екзотична молекула, не нове диво-ліки з секретної лабораторії. Вона є фундаментальною частиною біохімії життя. То чому раптом дослідники довголіття нею захоплюються?

Причина — одне відкриття, яке досі резонує в цій галузі: у 2020 році дослідження, опубліковане в престижному журналі Cell Metabolism, показало, що додавання кальцію альфа-кетоглутарату (Ca-AKG) до їжі старих мишей подовжило їхнє життя в середньому на 12% і збільшило healthspan, роки здорового життя, на 41%. Через рік з'явилося невелике дослідження на людях із ще більш вражаючим результатом: середнє зниження біологічного віку на 8 років. У цій статті ми зробимо те, чого не робить маркетинг: відокремимо вражаючі дані від того, що вони насправді означають.

Що таке AKG?

Альфа-кетоглутарат, або скорочено AKG, — це невелика органічна кислота, яка слугує центральним вузлом у метаболізмі. Варто познайомитися з ним через кілька ключових моментів:

• Він є ланкою в циклі Кребса, процесі, за допомогою якого ваші клітини перетворюють їжу на енергію (АТФ). Без нього виробництво клітинної енергії зупиняється.
• Він є вузлом між метаболізмом вуглеводів і метаболізмом білків. AKG приймає та передає амінні групи, тому він необхідний для синтезу та розпаду амінокислот.
• Він є кофактором для ферментів, які регулюють епігенетичний вік. Ферменти типу діоксигеназ, включаючи TET і Jumonji, залежать від AKG для модифікації ДНК та гістонів. Це прямий зв'язок з епігенетичними годинниками.
• Його рівень знижується з віком. Вимірювання показали зниження рівня AKG у крові до 10 разів між 40 і 80 роками. Це зниження і є логікою, що стоїть за добавкою.

Форма, яка продається як добавка, зазвичай є кальцію альфа-кетоглутаратом (Ca-AKG), де молекула AKG зв'язана з кальцієм для кращої стабільності. Саме ця форма використовувалася в основних дослідженнях.

Зв'язок зі старінням: механізм за трьома осями

Чому зниження рівня простого метаболіту має прискорювати старіння, а його поповнення — сповільнювати його? Дослідники вказують на три основні механізми, які діють паралельно:

1. Пригнічення хронічного запалення (inflammaging). Це основний механізм, виявлений у дослідженні на мишах. AKG знизив рівень системних запальних цитокінів, одночасно підвищуючи вироблення IL-10, важливого протизапального цитокіну. Хронічне запалення низького ступеня є однією з ознак старіння, і його стримування покращує майже всі системи організму.

2. Епігенетичний контроль. Оскільки AKG живить ферменти TET і Jumonji, його нормальний рівень допомагає підтримувати молодший патерн метилювання ДНК. Саме це вимірюють епігенетичні годинники, такі як ті, що лежать в основі дослідження на людях.

3. Підтримка мітохондрій і контроль mTOR. Як центральний метаболіт, AKG впливає на клітинну сигналізацію щодо доступності енергії та амінокислот, включаючи можливий вплив на шлях mTOR, той самий шлях, інгібування якого пов'язане з подовженням життя у всіх досліджених організмах.

Поточні докази

Дослідження 1: Подовження життя у мишей, Cell Metabolism, 2020

Це дослідження розпалило інтерес. Команда під керівництвом Azar Asadi Shahmirzadi та співавторів давала кальцію альфа-кетоглутарат мишам, починаючи з 18-місячного віку, що відповідає людині в пізньому середньому віці. Дослідники відстежували 31 маркер крихкості та різноманітні біомаркери старіння та запалення. Результати:

• Збільшення тривалості життя в середньому приблизно на 12% у всій популяції.
• У самок ефект був найсильнішим: збільшення медіанної тривалості життя на 16,6% та максимальної тривалості життя на 19,7%. У самців показники були позитивними (9,6% та 12,8%), але не досягли статистичної значущості.
• Зниження крихкості на 46% та покращення healthspan на 41%, тобто миші не тільки жили довше, але й жили здоровіше, стискаючи період хвороби до кінця життя.

Це сильне та добре сплановане дослідження, але важливо пам'ятати: це дослідження на мишах. Вражаючі результати на мишах часто не підтверджуються при перенесенні на людину.

Дослідження 2: Зниження біологічного віку у людей, Aging, 2021

Найпомітніше дослідження на людях під керівництвом Oleksandr Demidenko та співавторів було ретроспективним аналізом 42 осіб, які приймали комерційний препарат на основі Ca-AKG (з додаванням вітамінів) протягом у середньому близько 7 місяців. Їх вимірювали за допомогою комерційного годинника метилювання ДНК. Результат:

• Середнє зниження біологічного віку на 8 років з дуже високою статистичною значущістю.
• Переважна більшість учасників показали певне зниження, а не лише невелика меншість.

Показник у 8 років звучить драматично, але вимагає великої обережності. Це було ретроспективне дослідження без контрольної групи, на дуже малій вибірці з 42 осіб, які вже вирішили купити цю добавку. Тут немає рандомізації та порівняння з плацебо. Годинники метилювання також дуже шумлять між вимірами. Іншими словами: це цікавий натяк, а не доказ.

А як щодо здорових людей? Подальші дослідження

Наукова спільнота усвідомлює обмеження, тому було розпочато дослідження ABLE, контрольоване рандомізоване клінічне випробування (РКВ), яке вивчає вплив Ca-AKG на біологічний вік у людей середнього віку. Це саме той тип дослідження, якого не вистачає: рандомізоване, плацебо-контрольоване та проспективне. Поки результати таких досліджень не будуть опубліковані та підтверджені, рекомендація щодо AKG залишається обережною. Крім того, зростає дослідницький інтерес до зв'язку між AKG та здоров'ям кісток, імунною функцією та метаболізмом, але й там дані на людях є попередніми.

Чи варто починати приймати AKG?

Це справжнє питання, і тут потрібно бути максимально чесними. Ось повна картина:

• Сильні докази походять від мишей. Подовження життя на 12% було виміряно у гризунів, а не у людей. Історія галузі довголіття сповнена сполук, які сяяли на мишах, але зазнали невдачі на людях.
• Єдине дослідження на людях методологічно слабке. 42 особи, без контролю, ретроспективне, з шумним епігенетичним годинником. Це не основа для обіцянок.
• Профіль безпеки виглядає добре. AKG є ендогенною молекулою, яку організм і так виробляє, і досліджувані дозування добре переносилися. Немає повідомлень про значну токсичність. Це його велика перевага над більш суперечливими добавками.
• Вартість прийнятна. На відміну від NMN та ін'єкційних пептидів, Ca-AKG є відносно недорогою добавкою. Звичайне дозування в дослідженнях та на етикетках становить близько 1000 мг на день.

Підсумок: це добавка з низьким профілем ризику, але обмеженими доказами на людях. Саме тому вона має у нас жовтий рейтинг, а не зелений. Ті, хто все ж бажає спробувати, можуть придбати AKG на iHerb, але завжди після консультації з лікарем, особливо якщо ви приймаєте регулярні ліки.

Що ж взяти з цього дослідження?

1. Не сприймайте 8 років як обіцянку. Цей показник походить з невеликого ретроспективного дослідження без контролю. Ставтеся до нього як до гіпотези, яку потрібно підтвердити, а не як до факту.
2. Якщо ви пробуєте, почніть з 1000 мг Ca-AKG на день, дозування, що відповідає дослідженням, і зберігайте стримані очікування.
3. Підсилюйте ці ж шляхи природним шляхом. Інтервальне голодування, силові тренування та аеробна активність природним чином підвищують потік у циклі Кребса та сповільнюють хронічне запалення — ті ж механізми, які приписують AKG.
4. Проконсультуйтеся з лікарем перед початком, особливо якщо ви приймаєте ліки, маєте захворювання нирок або перебуваєте під медичним наглядом.
5. Складіть індивідуальний план відповідно до ваших цілей замість того, щоб гнатися за однією добавкою. Можна почати з нашого персонального підбирача добавок, який підбирає добавки з рейтингом доказів відповідно до ваших цілей.

Ширша перспектива

Історія AKG є ідеальним прикладом того, як слід читати новини про довголіття. Тут є переконливий біологічний механізм, вражаючі дані на мишах та цікавий натяк від людей, але все ще немає сильних доказів на людях. Цей розрив між обіцянкою та доказом — саме те місце, де входить маркетинг і виходить логіка.

AKG цілком може виявитися цінною добавкою для довголіття, а його сприятливий профіль безпеки робить його розумним кандидатом для обережного експерименту. Але правило залишається: жодна окрема молекула не перемагає спосіб життя. Сон, харчування, рух та управління стресом все ще дають більше років здорового життя, ніж будь-яка таблетка у флаконі. Добавка, у кращому випадку, — це вишенька, а не торт.

Посилання:
Shahmirzadi A. A. et al., Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice, Cell Metabolism, 2020
Demidenko O. et al., Rejuvant, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, Aging (Albany NY), 2021