AKG (кальция альфа-кетоглутарат): молекула долголетия?

Есть одна молекула, которую ваше тело производит и расщепляет миллионы раз каждую секунду, в каждой клетке, с момента вашего рождения. Она называется альфа-кетоглутарат и является ключевым звеном в цикле Кребса, двигателе производства энергии митохондрий. Это не экзотическая молекула, не новое чудо-лекарство из секретной лаборатории. Это фундаментальная часть биохимии жизни. Так почему же исследователи долголетия вдруг так взволнованы ею?

Причина — одно открытие, которое до сих пор резонирует в этой области: в 2020 году исследование, опубликованное в престижном журнале Cell Metabolism, показало, что добавление кальция альфа-кетоглутарата (Ca-AKG) в пищу старых мышей продлило их жизнь в среднем на 12% и увеличило healthspan (продолжительность здоровой жизни) на 41%. Год спустя последовало небольшое исследование на людях с еще более впечатляющим результатом: среднее снижение биологического возраста на 8 лет. В этой статье мы сделаем то, чего не делает маркетинг: отделим впечатляющие данные от того, что они на самом деле означают.

Что такое AKG?

Альфа-кетоглутарат, сокращенно AKG, — это небольшая органическая кислота, служащая центральным узлом в метаболизме. Вот несколько ключевых моментов, чтобы понять его:

• Он является звеном в цикле Кребса, процессе, в котором ваши клетки превращают пищу в энергию (АТФ). Без него производство клеточной энергии останавливается.
• Он является узлом между метаболизмом углеводов и белков. AKG принимает и отдает аминогруппы, поэтому он необходим для построения и расщепления аминокислот.
• Он является кофактором для ферментов, контролирующих эпигенетический возраст. Ферменты типа диоксигеназ, включая TET и Jumonji, зависят от AKG для модификации ДНК и гистонов. Это прямая связь с эпигенетическими часами.
• Его уровень падает с возрастом. Измерения показали снижение уровня AKG в крови до 10 раз между 40 и 80 годами. Это падение и есть логическое обоснование для приема добавки.

Форма, продаваемая в качестве добавки, чаще всего — кальция альфа-кетоглутарат (Ca-AKG), где молекула AKG связана с кальцием для лучшей стабильности. Именно эта форма изучалась в ключевых исследованиях.

Связь со старением: механизм по трем осям

Почему снижение уровня простого метаболита должно ускорять старение, а его восполнение — замедлять его? Исследователи указывают на три основных механизма, действующих параллельно:

1. Подавление хронического воспаления (inflammaging). Это основной механизм, выявленный в исследовании на мышах. AKG снизил уровни системных провоспалительных цитокинов и одновременно повысил выработку IL-10, важного противовоспалительного цитокина. Хроническое вялотекущее воспаление является одним из признаков старения, и его подавление улучшает работу практически всех систем организма.

2. Эпигенетический контроль. Поскольку AKG питает ферменты TET и Jumonji, его нормальный уровень помогает поддерживать более молодой паттерн метилирования ДНК. Это именно то, что измеряют эпигенетические часы, подобные тем, что лежат в основе исследования на людях.

3. Поддержка митохондрий и контроль mTOR. Как центральный метаболит, AKG влияет на клеточную сигнализацию, связанную с доступностью энергии и аминокислот, включая возможное воздействие на путь mTOR, тот самый путь, ингибирование которого связано с продлением жизни у всех изученных организмов.

Текущие доказательства

Исследование 1: Продление жизни у мышей, Cell Metabolism, 2020

Это исследование вызвало интерес. Команда под руководством Azar Asadi Shahmirzadi и соавторов давала кальция альфа-кетоглутарат мышам, начиная с 18-месячного возраста, что соответствует человеку в позднем среднем возрасте. Исследователи отслеживали 31 маркер хрупкости и множество биомаркеров старения и воспаления. Результаты:

• Увеличение средней продолжительности жизни примерно на 12% в общей популяции.
• У самок эффект был наиболее сильным: увеличение медианной продолжительности жизни на 16,6% и максимальной продолжительности жизни на 19,7%. У самцов цифры были положительными (9,6% и 12,8%), но не достигли статистической значимости.
• Снижение хрупкости на 46% у самок и улучшение healthspan на 41%, то есть мыши не только жили дольше, но и жили здоровее, сжимая период болезней к концу жизни.

Это сильное и хорошо спланированное исследование, но важно помнить: это исследование на мышах. Впечатляющие результаты на мышах часто не подтверждаются при переносе на человека.

Исследование 2: Снижение биологического возраста у человека, Aging, 2021

Наиболее заметное исследование на людях под руководством Oleksandr Demidenko и соавторов представляло собой ретроспективный анализ 42 человек, принимавших коммерческий препарат на основе Ca-AKG (с добавлением витаминов) в среднем около 7 месяцев. Их оценивали с помощью коммерческих часов метилирования ДНК. Результат:

• Среднее снижение биологического возраста на 8 лет с очень высокой статистической значимостью.
• Подавляющее большинство участников показали некоторое снижение, а не только крайнее меньшинство.

Цифра в 8 лет звучит драматично, но требует большой осторожности. Это было ретроспективное исследование без контрольной группы, на очень маленькой выборке из 42 человек, которые уже решили купить эту добавку. Здесь нет рандомизации и сравнения с плацебо. Часы метилирования также очень шумны от измерения к измерению. Другими словами, это интересный намек, а не доказательство.

Что насчет здоровых людей? Последующие исследования

Научное сообщество осознает ограничения, поэтому было запущено исследование ABLE, контролируемое рандомизированное клиническое испытание (РКИ), изучающее влияние Ca-AKG на биологический возраст у людей среднего возраста. Это именно тот тип исследования, которого не хватает: рандомизированное, плацебо-контролируемое и проспективное. Пока результаты таких исследований не будут опубликованы и подтверждены, рекомендации по AKG остаются осторожными. Кроме того, растет исследовательский интерес к связи между AKG и здоровьем костей, иммунной функцией и метаболизмом, но и там данные по людям предварительны.

Стоит ли начинать принимать AKG?

Это настоящий вопрос, и здесь нужно быть максимально честными. Вот полная картина:

• Сильные доказательства получены на мышах. Продление жизни на 12% измерено у грызунов, а не у людей. История области долголетия полна соединений, которые блистали на мышах, но провалились на людях.
• Единственное исследование на людях методологически слабое. 42 человека, без контроля, ретроспективное, с шумными эпигенетическими часами. Это не основа для обещаний.
• Профиль безопасности выглядит хорошим. AKG — это эндогенная молекула, которую организм и так производит, и изученные дозировки хорошо переносились. Нет сообщений о значительной токсичности. Это его большое преимущество перед более спорными добавками.
• Стоимость приемлемая. В отличие от NMN и инъекционных пептидов, Ca-AKG — относительно недорогая добавка. Распространенная дозировка в исследованиях и на этикетках составляет около 1000 мг в день.

Итог: это добавка с низким профилем риска, но ограниченными доказательствами на людях. Именно поэтому она имеет у нас желтый, а не зеленый рейтинг. Те, кто все же хочет попробовать, могут приобрести AKG на iHerb, но всегда после консультации с врачом, особенно если вы принимаете постоянные лекарства.

Что же вынести из исследования?

1. Не воспринимайте 8 лет как обещание. Эта цифра получена из небольшого ретроспективного исследования без контроля. Относитесь к ней как к гипотезе, требующей подтверждения, а не как к факту.
2. Если вы пробуете, начните с 1000 мг Ca-AKG в день, дозировки, соответствующей исследованиям, и сохраняйте сдержанные ожидания.
3. Укрепляйте те же пути естественным путем. Интервальное голодание, силовые тренировки и аэробная активность естественным образом усиливают поток в цикле Кребса и замедляют хроническое воспаление — те же механизмы, которые приписывают AKG.
4. Проконсультируйтесь с врачом перед началом, особенно если вы принимаете лекарства, страдаете заболеванием почек или находитесь под медицинским наблюдением.
5. Составьте индивидуальный план в соответствии с вашими целями вместо того, чтобы гоняться за одной добавкой. Вы можете начать с нашего персонального подборщика добавок, который подбирает добавки с рейтингом доказательств под ваши цели.

Широкая перспектива

История AKG — это идеальный пример того, как нужно читать новости о долголетии. Здесь есть убедительный биологический механизм, впечатляющие данные на мышах и интересный намек от людей, но все еще нет сильных доказательств на человеке. Этот разрыв между обещанием и доказательством — именно то место, где входит маркетинг и уходит логика.

AKG вполне может оказаться ценной добавкой для долголетия, а его благоприятный профиль безопасности делает его разумным кандидатом для осторожного эксперимента. Но правило остается: ни одна отдельная молекула не превзойдет образ жизни. Сон, питание, движение и управление стрессом по-прежнему дают больше здоровых лет, чем любая таблетка в бутылке. Добавка — это, в лучшем случае, вишенка на торте, а не сам торт.

Ссылки:
Shahmirzadi A. A. et al., Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice, Cell Metabolism, 2020
Demidenko O. et al., Rejuvant, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, Aging (Albany NY), 2021