Oogdruppels voor staar: De droom die samengeklonterde eiwitten in het oog oploste

Om de paar jaar komt er uit het laboratorium een idee dat te mooi klinkt om waar te zijn: eenvoudige oogdruppels die staar kunnen oplossen zonder operatie. Staar, de vertroebeling van de ooglens met de leeftijd, is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van blindheid, meer dan 90 miljoen mensen zijn erdoor getroffen, en de enige behandeling die werkt is chirurgische verwijdering van de lens en vervanging door een kunstlens. Staaroperaties zijn de meest voorkomende operaties ter wereld. Maar wat als we het helemaal konden overslaan?

In 2015 publiceerde een team onderzoekers onder leiding van Ling Zhao van de Sun Yat-sen Universiteit in China en de Universiteit van Californië in San Diego (UC San Diego) een artikel in Nature dat enorme opwinding veroorzaakte. Ze identificeerden een natuurlijk molecuul genaamd lanosterol dat naar verluidt de samengeklonterde eiwitten die de lens vertroebelen oploste en de helderheid herstelde. Maar dit verhaal, zoals we later zullen zien, is veel complexer dan één opzienbarende kop. Het is een perfect voorbeeld van waarom echte wetenschap replicatie vereist, en waarom hoop alleen niet genoeg is.

Wat is staar eigenlijk

De ooglens is een uniek weefsel in het lichaam. Om volledig transparant te zijn en licht precies te breken, is het opgebouwd uit eiwitten genaamd crystallines die in een enorme dichtheid en perfecte geometrische ordening zijn gerangschikt. Dit is een van de zeldzame gevallen waarin levend weefsel zo transparant moet zijn als glas.

• Geen eiwitomzet: In tegenstelling tot de meeste cellen in het lichaam, vervangen de cellen van de lens hun eiwitten bijna niet. De crystallines waarmee je geboren wordt, vergezellen je je hele leven.
• Cumulatieve blootstelling: Tientallen jaren van UV-straling, oxidatieve stress, hoge bloedsuikerspiegel en glycatie veroorzaken cumulatieve schade aan deze eiwitten.
• Aggregatie (klontering): Na verloop van tijd verliezen de crystallines hun normale vorm, kleven ze aan elkaar en vormen ze klonten. Deze klonten verstrooien licht in plaats van het door te laten.
• Het resultaat: De lens wordt troebel, gelig, en het gezichtsvermogen van de patiënt vervaagt geleidelijk tot functionele blindheid.

Het belangrijke punt voor de lezers van deze site: Staar is in wezen een eiwitaggregatieziekte, net zoals hersenveroudering verband houdt met amyloïdeophoping. Het is een van de klassieke kenmerken van veroudering: de ophoping van beschadigde eiwitten die het lichaam niet meer kan opruimen.

Het verband met lanosterol: een verrassend mechanisme

Het idee van Zhao en zijn team kwam niet uit het niets. Het begon met een klinische observatie. De onderzoekers onderzochten kinderen die leden aan een erfelijke vorm van congenitale staar, een zeldzame aandoening waarbij baby's worden geboren met troebele lenzen. Ze ontdekten dat deze kinderen een mutatie deelden in een enzym genaamd lanosterolsynthase, het enzym dat lanosterol in het lichaam produceert.

De logica was elegant: als een onvermogen om lanosterol te produceren staar veroorzaakt, dan is lanosterol misschien een molecuul dat de lens beschermt tegen eiwitaggregatie. Lanosterol is een tussenproduct in de productie van cholesterol en komt van nature in relatief hoge concentratie in de lens voor.

Het voorgestelde mechanisme wordt een chemische chaperonne genoemd. In gezonde cellen zijn er eiwitten, chaperonnes genaamd, die andere eiwitten helpen correct te vouwen en voorkomen dat ze samenklonteren. De hypothese: lanosterol hecht zich aan de samenklonterende crystallines en breekt de klonten weer af tot individuele, oplosbare eiwitten. Als dit waar is, is het een revolutionair idee, niet alleen het stoppen van de achteruitgang, maar het omkeren ervan.

Dit is precies wat dit verhaal zo relevant maakt voor het veld van omgekeerde veroudering: als een klein molecuul eiwitaggregaten in het oog kan oplossen, zou een soortgelijk principe dan ook kunnen werken op amyloïde in de hersenen of op samenklonterende eiwitten in andere weefsels.

Het huidige bewijs

Onderzoek 1: Zhao et al., Nature 2015

Dit is het oorspronkelijke onderzoek, gepubliceerd in deel 523 van Nature. De onderzoekers testten lanosterol op drie niveaus:

• In vitro: Lanosterol, maar niet cholesterol, verminderde significant reeds gevormde aggregaten van het crystalline-eiwit.
• Bij konijnen: In konijnenlenzen met staar, gingen 11 van de 13 konijnen van ernstige of significante staar naar milde staar of geen staar binnen slechts 6 dagen. Dit was het gegeven dat de krantenkoppen haalde.
• Bij honden: Honden met natuurlijke staar die gedurende 6 weken werden behandeld met lanosteroldruppels, vertoonden een afname in de ernst van de staar en een toename in de helderheid van de lens.

Dit resultaat, als het waar was, zou de behandeling van staar van de ene op de andere dag moeten veranderen.

Onderzoek 2: Mislukte replicatie, Scientific Reports 2019

En hier komt de kant die deze site zich verplicht voelt eerlijk te presenteren. In 2019 publiceerde een team onderzoekers een artikel in Scientific Reports (van de Nature-groep) met de titel Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, oftewel "Mislukking van oxysterolen zoals lanosterol om de helderheid van de lens bij staar te herstellen". De resultaten waren ondubbelzinnig in de tegenovergestelde richting:

• 40 menselijke lenzen met leeftijdsgebonden staar werden gedurende 6 dagen geïncubeerd met lanosterol in een concentratie van 25 millimolair. Het resultaat: lanosterol slaagde er niet in de samengeklonterde eiwitten op te lossen en herstelde de helderheid van de lenskern niet.
• Incubatie van menselijke lenzen van 47 en 60 jaar oud met lanosterol en andere oxysterolen verhoogde de niveaus van oplosbaar eiwit niet en verlaagde de niveaus van onoplosbaar eiwit niet.
• De conclusie van de onderzoekers: geen van de drie experimenten leverde bewijs dat lanosterol een anti-staaractiviteit heeft of dat het aan het samenklonterende eiwit bindt om het op te lossen.

In eenvoudige bewoordingen: toen men probeerde de magie in echte menselijke lenzen te repliceren, gebeurde het niet. Dit is een diepe kloof tussen de hoop van 2015 en de realiteit in een onafhankelijk laboratorium in 2019.

Wat is er met proeven bij mensen?

Dit is misschien wel het belangrijkste punt. Tot op heden is er geen gerandomiseerde, gecontroleerde klinische proef bij mensen die aantoont dat lanosteroldruppels staar behandelen. Er zijn geïsoleerde en twijfelachtige casusrapporten geweest, maar er bestaat geen enkel groot, goed gecontroleerd, peer-reviewed onderzoek dat voordeel bij mensen bevestigt. Alles wat we hebben zijn dierresultaten die niet zijn gerepliceerd in menselijke lenzen.

Waarom is het zo moeilijk om samengeklonterd eiwit op te lossen

Het falen om te repliceren is niet toevallig en heeft een diepe biochemische verklaring. Eiwitaggregatie is vaak een bijna onomkeerbaar proces:

• De klonten zijn energetisch stabiel: Wanneer eiwitten samenklonteren, vormen ze structuren die thermodynamisch zeer stabiel zijn. Om ze af te breken, moet een hoge energiebarrière worden overwonnen, en een klein molecuul is daar niet altijd toe in staat.
• Permanente chemische schade: Bij leeftijdsgebonden staar zijn de crystallines niet alleen samengeklonterd, ze zijn ook chemisch onomkeerbaar beschadigd door oxidatie, glycatie en cross-linking. Een chemische chaperonne kan aggregatie mogelijk voorkomen, maar het kan een eiwit waarvan de zijketens al zijn vernietigd niet repareren.
• Het verschil tussen preventie en genezing: Het is mogelijk dat lanosterol aggregatie in een jonge lens kan voorkomen, maar machteloos staat tegenover een oude, reeds troebele menselijke lens. Dit zou ook verklaren waarom de resultaten bij jonge dieren met erfelijke staar niet werden herhaald in oude menselijke lenzen.

Is het de moeite waard om lanosteroldruppels te kopen?

Het duidelijke antwoord: Nee, niet vandaag. Hier is waarom echte voorzichtigheid geboden is:

• Geen goedgekeurd product: Geen enkele medische autoriteit ter wereld, noch de FDA noch de EMA, heeft lanosteroldruppels goedgekeurd voor de behandeling van staar bij mensen. Elk product dat onder deze naam op internet wordt verkocht, is niet op bewijs gebaseerd.
• Oplosbaarheidsprobleem: Lanosterol is een zeer vettig molecuul dat bijna onoplosbaar is in water. Een van de kritieken op het oorspronkelijke onderzoek was dat het erg moeilijk is om het via een druppel in een effectieve concentratie in de lens te krijgen.
• Vertraging van bewezen behandeling: Het grootste gevaar is dat iemand met gevorderde staar een operatie uitstelt die zijn gezichtsvermogen kan herstellen, ten gunste van een onbewezen behandeling. Onbehandelde staar kan leiden tot volledige blindheid.
• Staaroperatie is zeer veilig en effectief: Tegenwoordig is een staaroperatie een korte, veilige ingreep met een slagingspercentage van meer dan 95%, en herstelt het meestal het uitstekende gezichtsvermogen binnen enkele dagen. Dit is een zeer hoge lat die elke wonderdruppel moet overtreffen.

Wat kun je wel meenemen uit het onderzoek

1. Als je staar hebt die je zicht belemmert, raadpleeg dan een oogarts en overweeg een operatie. Dit is de enige bewezen behandeling op dit moment, en het is zeer veilig en effectief. Stel het niet uit voor niet-goedgekeurde druppels.
2. Als je gezond bent, focus dan op preventie. Bescherming tegen UV-straling met een goede zonnebril, controle van de bloedsuikerspiegel, stoppen met roken en een dieet rijk aan antioxidanten verminderen allemaal de snelheid waarmee staar ontstaat.
3. Koop geen "anti-staar" druppels op internet. Er is geen op bewijs gebaseerd product, en sommige van deze producten kunnen zelfs schade aan het oog veroorzaken.
4. Volg het onderzoek, maar met een kritisch oog. Als en wanneer er een gerandomiseerde, gecontroleerde klinische proef bij mensen met positieve resultaten wordt gepubliceerd, zal dat een moment zijn om blij mee te zijn. Tot die tijd is het een veelbelovende richting en geen oplossing.

Het bredere perspectief

Het verhaal van lanosterol is een uitstekende les in het verschil tussen een opzienbarende ontdekking en een bewezen behandeling. Eén kop in Nature in 2015 deed de wereld opschrikken, maar echte wetenschap wordt niet gemeten aan één enkele kop, maar aan replicatie. En toen men probeerde te repliceren, in echte menselijke lenzen, kwam het resultaat niet terug.

Dit betekent niet dat het idee dood is. Het is mogelijk dat lanosterol of een vergelijkbaar molecuul wel werkt onder bepaalde omstandigheden, bij een specifiek type staar, of in een vroeg stadium van de ziekte. Het idee dat je eiwitaggregaten kunt oplossen met een klein molecuul is een krachtig idee, en als het wordt bewezen, zullen de implicaties veel verder reiken dan het oog, naar de hersenen, het hart en elk weefsel waar eiwitten samenklonteren met de leeftijd.

Maar tot die tijd moet de kritische waarheid op tafel blijven: Oogdruppels voor staar zijn momenteel een veelbelovende wetenschappelijke droom die niet is gerepliceerd, en geen beschikbare behandeling. In het veld van omgekeerde veroudering, waar marketing ver vooruitloopt op het bewijs, is het vermogen om onderscheid te maken tussen de twee de beste verdediging van de lezer. Een veelbelovende ontdekking die nog niet bij mensen is bewezen, is precies dat: veelbelovend en nog niet bewezen.

Referenties:
Science (AAAS) - Oogdruppels kunnen staar oplossen
Nature 2015 - Lanosterol keert eiwitaggregatie bij staar om
Scientific Reports 2019 - Mislukking van oxysterolen zoals lanosterol om de helderheid van de lens bij staar te herstellen