Colírios para catarata: o sonho que dissolveu proteínas cristalizadas no olho

A cada poucos anos, chega do laboratório uma ideia que parece boa demais para ser verdade: simples colírios que podem dissolver a catarata sem cirurgia. A catarata, a opacificação do cristalino do olho com a idade, é a principal causa de cegueira no mundo, afetando mais de 90 milhões de pessoas, e o único tratamento que funciona é a remoção cirúrgica do cristalino e sua substituição por uma lente protética. A cirurgia de catarata é a cirurgia mais comum no mundo. Mas e se fosse possível pular tudo isso?

Em 2015, uma equipe de pesquisadores liderada por Ling Zhao, da Universidade Sun Yat-sen, na China, e da Universidade da Califórnia, em San Diego (UC San Diego), publicou um artigo na Nature que gerou enorme entusiasmo. Eles identificaram uma molécula natural chamada lanosterol que, aparentemente, dissolveu as proteínas cristalizadas que opacificam o cristalino e restaurou sua transparência. Mas essa história, como veremos a seguir, é muito mais complexa do que um título empolgante. É um exemplo perfeito de por que a ciência real exige replicação e por que a esperança sozinha não é suficiente.

O que é realmente a catarata

O cristalino do olho é um tecido único no corpo. Para ser completamente transparente e refratar a luz com precisão, ele é composto por proteínas chamadas cristalinas (Crystallins), organizadas em uma densidade imensa e em uma ordem geométrica perfeita. Este é um dos raros casos em que um tecido vivo deve ser transparente como vidro.

• Sem renovação proteica: Ao contrário da maioria das células do corpo, as células do cristalino quase não trocam suas proteínas. As cristalinas com as quais você nasce o acompanham por toda a vida.
• Exposição cumulativa: Décadas de radiação UV, estresse oxidativo, açúcar elevado no sangue e glicação causam danos cumulativos a essas proteínas.
• Cristalização (agregação): Com o tempo, as cristalinas perdem sua forma normal, grudam umas nas outras e formam aglomerados. Esses aglomerados dispersam a luz em vez de deixá-la passar.
• O resultado: O cristalino se torna opaco, amarelado, e a visão do paciente fica gradualmente turva até a cegueira funcional.

O ponto importante para os leitores deste site: a catarata é essencialmente uma doença de agregação de proteínas, assim como o envelhecimento cerebral está relacionado ao acúmulo de amiloide. Esta é uma das marcas clássicas do envelhecimento: o acúmulo de proteínas danificadas que o corpo não consegue mais limpar.

A conexão com o lanosterol: um mecanismo surpreendente

A ideia de Zhao e sua equipe não surgiu do nada. Começou com uma observação clínica. Os pesquisadores examinaram crianças que sofriam de uma forma hereditária de catarata congênita, uma condição rara em que bebês nascem com cristalinos opacos. Eles descobriram que essas crianças compartilhavam uma mutação na enzima chamada lanosterol-sintase (Lanosterol Synthase), a enzima que produz lanosterol no corpo.

A lógica era elegante: se a incapacidade de produzir lanosterol causa catarata, talvez o lanosterol seja uma molécula que protege o cristalino contra a agregação de proteínas. O lanosterol é uma molécula intermediária na produção de colesterol e está naturalmente presente no cristalino em concentração relativamente alta.

O mecanismo proposto é chamado de chaperone químico (Chemical Chaperone). Em células saudáveis, existem proteínas chamadas chaperones, cuja função é ajudar outras proteínas a se dobrarem corretamente e evitar que se agreguem. A hipótese: o lanosterol se liga às cristalinas agregadas e desfaz os aglomerados de volta em proteínas solúveis individuais. Se isso for verdade, é uma ideia revolucionária, não apenas interrompendo a deterioração, mas revertendo-a.

É exatamente isso que torna essa história tão relevante para o campo do rejuvenescimento: se uma molécula pequena pode dissolver agregados de proteínas no olho, talvez um princípio semelhante possa funcionar também no amiloide no cérebro ou em proteínas agregadas em outros tecidos.

As evidências atuais

Estudo 1: Zhao e colaboradores, Nature 2015

Este é o estudo original, publicado no volume 523 da Nature. Os pesquisadores testaram o lanosterol em três níveis:

• In vitro: O lanosterol, mas não o colesterol, reduziu significativamente os agregados de proteína cristalina já formados.
• Em coelhos: Em cristalinos de coelhos com catarata, 11 de 13 coelhos passaram de catarata grave ou significativa para catarata leve ou ausência de catarata em apenas 6 dias. Esse foi o dado que chamou a atenção das manchetes.
• Em cães: Cães com catarata natural tratados com colírios de lanosterol por 6 semanas mostraram redução na gravidade da catarata e aumento na transparência do cristalino.

Esse resultado, se verdadeiro, deveria ter mudado o tratamento da catarata de forma radical.

Estudo 2: Falha na replicação, Scientific Reports 2019

E aqui vem o lado que este site está comprometido em apresentar com honestidade. Em 2019, uma equipe de pesquisadores publicou um artigo no Scientific Reports (do grupo Nature) intitulado Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, ou seja, "Falha de oxisteróis como o lanosterol em restaurar a transparência do cristalino em catarata". Os resultados foram inequívocos na direção oposta:

• 40 cristalinos humanos com catarata relacionada à idade foram incubados com lanosterol na concentração de 25 milimolar por 6 dias. O resultado: o lanosterol não conseguiu dissolver as proteínas agregadas nem restaurar a transparência do núcleo do cristalino.
• A incubação de cristalinos humanos de 47 e 60 anos com lanosterol e outros oxisteróis não aumentou os níveis de proteína solúvel nem reduziu os níveis de proteína insolúvel.
• A conclusão dos pesquisadores: nenhum dos três experimentos forneceu evidência de que o lanosterol tenha atividade anticatarata ou que se ligue à proteína agregada para dissolvê-la.

Em palavras simples: quando tentaram replicar a mágica em cristalinos humanos reais, ela não aconteceu. Este é um abismo profundo entre a esperança de 2015 e a realidade em um laboratório independente em 2019.

E os ensaios em humanos?

Este é talvez o ponto mais importante. Até hoje, não há nenhum ensaio clínico randomizado e controlado em humanos que mostre que colírios de lanosterol tratam a catarata. Houve relatos de casos isolados e questionáveis, mas não existe nenhum estudo grande, bem controlado, revisado por pares que confirme benefício em humanos. Tudo o que temos são resultados em animais que não foram replicados em cristalinos humanos.

Por que é tão difícil dissolver proteínas agregadas

A falha na replicação não é acidental e tem uma explicação bioquímica profunda. A agregação de proteínas é frequentemente um processo quase irreversível:

• Os aglomerados são energeticamente estáveis: Quando as proteínas se agregam, formam estruturas muito estáveis termodinamicamente. Para desfazê-las, é preciso superar uma barreira de energia alta, e uma molécula pequena nem sempre consegue fazer isso.
• Dano químico permanente: Na catarata relacionada à idade, as cristalinas não apenas se agregam, mas também sofrem danos químicos irreversíveis por oxidação, glicação e ligações cruzadas. Um chaperone químico pode talvez prevenir a agregação, mas não pode reparar uma proteína cuja cadeia lateral já foi destruída.
• A diferença entre prevenção e cura: É possível que o lanosterol consiga prevenir a agregação em um cristalino jovem, mas seja impotente diante de um cristalino humano idoso já opaco. Isso também explicaria por que os resultados em animais jovens com catarata hereditária não se repetiram em cristalinos humanos envelhecidos.

Vale a pena procurar colírios de lanosterol para comprar?

A resposta clara: Não, não hoje. Aqui estão os motivos para cautela real:

• Nenhum produto aprovado: Nenhuma agência reguladora médica no mundo, nem o FDA nem a EMA, aprovou colírios de lanosterol para o tratamento de catarata em humanos. Qualquer produto vendido na internet sob esse nome não tem base em evidências.
• Problema de solubilidade: O lanosterol é uma molécula muito lipofílica, quase insolúvel em água. Uma das críticas ao estudo original foi a dificuldade de transportá-lo para dentro do cristalino em concentração eficaz através de um colírio.
• Atraso no tratamento comprovado: O maior perigo é que uma pessoa com catarata avançada adie a cirurgia, que pode restaurar sua visão, em favor de um tratamento não comprovado. A catarata não tratada pode levar à cegueira total.
• A cirurgia de catarata é muito segura e eficaz: Atualmente, a cirurgia de catarata é um procedimento curto, seguro, com taxa de sucesso acima de 95%, e geralmente restaura a visão excelente em dias. Este é um padrão de comparação muito alto que qualquer colírio milagroso precisaria superar.

O que levar da pesquisa

1. Se você tem catarata que atrapalha a visão, consulte um oftalmologista e considere a cirurgia. Este é o único tratamento comprovado atualmente, e é muito seguro e eficaz. Não o adie em favor de colírios não aprovados.
2. Se você é saudável, foque na prevenção. Proteção contra radiação UV com óculos de sol de qualidade, controle do açúcar no sangue, evitar fumar e uma dieta rica em antioxidantes, tudo isso reduz a taxa de formação de catarata.
3. Não compre "colírios anticatarata" na internet. Não há produto baseado em evidências, e alguns desses produtos podem até causar danos ao olho.
4. Acompanhe a pesquisa, mas com um olhar crítico. Se e quando um ensaio clínico randomizado e controlado em humanos for publicado com resultados positivos, esse será um momento para comemorar. Até lá, é uma direção promissora, não uma solução.

A perspectiva mais ampla

A história do lanosterol é uma excelente lição sobre a diferença entre uma descoberta empolgante e um tratamento comprovado. Um título na *Nature* em 2015 abalou o mundo, mas a ciência real não é medida por um único título; é medida pela replicação. E quando tentaram replicar, em cristalinos humanos reais, o resultado não se repetiu.

Isso não significa que a ideia esteja morta. É possível que o lanosterol ou uma molécula semelhante funcione em certas condições, em um tipo específico de catarata, ou em um estágio inicial da doença. A ideia de que se pode dissolver agregados de proteínas com uma molécula pequena é uma ideia poderosa, e se for comprovada, as implicações irão muito além do olho, para o cérebro, o coração e qualquer tecido onde as proteínas se agregam com a idade.

Mas até que isso aconteça, a verdade crítica deve permanecer sobre a mesa: colírios para catarata são atualmente um sonho científico promissor que falhou na replicação, e não um tratamento disponível. No campo do rejuvenescimento, onde o marketing corre muito antes das evidências, a capacidade de distinguir entre os dois é a melhor defesa do leitor. Uma descoberta promissora que ainda não foi comprovada em humanos é exatamente isso: promissora, e ainda não comprovada.

Referências:
Science (AAAS) - Eye drops could dissolve cataracts
Nature 2015 - Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts
Scientific Reports 2019 - Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts