Краплі для очей від катаракти: мрія, яка розчинила білки, що згортаються в оці

Раз на кілька років з лабораторії надходить ідея, яка звучить надто добре, щоб бути правдою: прості очні краплі, здатні розчинити катаракту без операції. Катаракта, помутніння кришталика ока з віком, є провідною причиною сліпоти у світі, вражаючи понад 90 мільйонів людей, і єдиним ефективним лікуванням є хірургічне видалення кришталика та заміна його на штучний. Операція з видалення катаракти є найпоширенішою операцією у світі. Але що, якби можна було повністю її уникнути?

У 2015 році команда дослідників під керівництвом Лінга Чжао (Ling Zhao) з Університету Сунь Ятсена в Китаї та Каліфорнійського університету в Сан-Дієго (UC San Diego) опублікувала статтю в Nature, яка викликала величезне хвилювання. Вони ідентифікували природну молекулу під назвою ланостерол (Lanosterol), яка, як стверджувалося, розчинила білки, що згортаються та затьмарюють кришталик, і відновила його прозорість. Але ця історія, як ми побачимо далі, набагато складніша, ніж один сенсаційний заголовок. Це ідеальний приклад того, чому справжня наука вимагає відтворення, і чому надії самої по собі недостатньо.

Що таке катаракта насправді

Кришталик ока — це унікальна тканина в організмі. Щоб бути повністю прозорим і точно заломлювати світло, він побудований з білків, які називаються кристалінами (Crystallins), що розташовані з надзвичайною щільністю та ідеальним геометричним порядком. Це один із рідкісних випадків, коли жива тканина повинна бути прозорою, як скло.

Відсутність обороту білка: На відміну від більшості клітин в організмі, клітини кришталика майже не замінюють свої білки. Кристаліни, з якими ви народилися, супроводжують вас усе життя.
Кумулятивний вплив: Десятиліття УФ-випромінювання, окислювального стресу, високого рівня цукру в крові та глікації спричиняють накопичувальне пошкодження цих білків.
Агрегація (згортання): З часом кристаліни втрачають свою нормальну форму, злипаються один з одним і утворюють грудки. Ці грудки розсіюють світло замість того, щоб пропускати його.
Результат: Кришталик стає каламутним, жовтуватим, і зір пацієнта поступово погіршується до функціональної сліпоти.

Важливий момент для читачів цього сайту: катаракта — це, по суті, хвороба білкової агрегації, так само як старіння мозку пов'язане з накопиченням амілоїду. Це одна з класичних ознак старіння — накопичення пошкоджених білків, які організм більше не може очистити.

Зв'язок з ланостеролом: несподіваний механізм

Ідея Чжао та його команди не виникла з нізвідки. Вона почалася з клінічного спостереження. Дослідники вивчали дітей, які страждали на спадкову форму вродженої катаракти, рідкісний стан, при якому немовлята народжуються з каламутними кришталиками. Вони виявили, що ці діти мають спільну мутацію в ферменті під назвою ланостерол-синтаза (Lanosterol Synthase), ферменті, який виробляє ланостерол в організмі.

Логіка була елегантною: якщо нездатність виробляти ланостерол викликає катаракту, можливо, ланостерол є молекулою, яка захищає кришталик від агрегації білків. Ланостерол є проміжною молекулою у виробництві холестерину і природним чином присутній у кришталику у відносно високій концентрації.

Запропонований механізм називається хімічний шаперон (Chemical Chaperone). У здорових клітинах є білки, які називаються шаперонами, функція яких — допомагати іншим білкам правильно згортатися та запобігати їх агрегації. Гіпотеза: ланостерол приєднується до кристалінів, що згортаються, і розщеплює грудки назад на окремі розчинні білки. Якщо це правда, то це революційна ідея, яка не просто зупиняє погіршення, але й обертає його назад.

Саме це робить цю історію настільки актуальною для сфери обернення старіння: якщо маленька молекула може розчинити білкові агрегати в оці, можливо, подібний принцип зможе діяти і на амілоїд у мозку або на білки, що згортаються в інших тканинах.

Поточні докази

Дослідження 1: Чжао та колеги, Nature 2015

Це оригінальне дослідження, опубліковане в томі 523 Nature. Дослідники перевірили ланостерол на трьох рівнях:

In vitro: Ланостерол, але не холестерин, значно зменшив уже сформовані агрегати білка кристаліну.
На кроликах: У кришталиках кроликів з катарактою 11 з 13 кроликів перейшли від важкої або значної катаракти до легкої катаракти або її відсутності всього за 6 днів. Саме цей показник потрапив у заголовки.
На собаках: Собаки з природною катарактою, яких лікували краплями ланостеролу протягом 6 тижнів, показали зменшення тяжкості катаракти та підвищення прозорості кришталика.

Цей результат, якби він був правильним, мав би повністю змінити лікування катаракти.

Дослідження 2: Невдача відтворення, Scientific Reports 2019

І ось настає сторона, яку цей сайт зобов'язаний чесно представити. У 2019 році команда дослідників опублікувала статтю в Scientific Reports (з групи Nature) під назвою Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts, тобто "Невдача оксистеролів, таких як ланостерол, у відновленні прозорості кришталика при катаракті". Результати були однозначно протилежними:

40 людських кришталиків з віковою катарактою інкубували з ланостеролом у концентрації 25 мілімолів протягом 6 днів. Результат: ланостерол не зміг розчинити білки, що згортаються, і не відновив прозорість ядра кришталика.
Інкубація людських кришталиків віком 47 і 60 років з ланостеролом та іншими оксистеролами не підвищила рівень розчинного білка і не знизила рівень нерозчинного білка.
Висновок дослідників: жоден із трьох експериментів не надав доказів того, що ланостерол має антикатарактальну активність або що він зв'язується з білком, що згортається, щоб розчинити його.

Простими словами: коли спробували відтворити диво на справжніх людських кришталиках, воно не відбулося. Це глибока прірва між надією 2015 року та реальністю в незалежній лабораторії у 2019 році.

А як щодо випробувань на людях?

Це, мабуть, найважливіший момент. На сьогодні не існує рандомізованого контрольованого клінічного випробування на людях, яке б показало, що краплі ланостеролу лікують катаракту. Були поодинокі та сумнівні звіти про випадки, але немає жодного великого, добре контрольованого, рецензованого дослідження, яке б підтверджувало користь для людини. Все, що ми маємо, — це результати на тваринах, які не були відтворені на людських кришталиках.

Чому так важко розчинити білок, що згортається

Невдача відтворення не є випадковою, і вона має глибоке біохімічне пояснення. Агрегація білка часто є майже незворотним процесом:

Грудки енергетично стабільні: Коли білки згортаються, вони утворюють термодинамічно дуже стабільні структури. Щоб їх розщепити, потрібно подолати високий енергетичний бар'єр, і маленька молекула не завжди здатна це зробити.
Необоротне хімічне пошкодження: При віковій катаракті кристаліни не тільки згортаються, вони також необоротно хімічно пошкоджуються внаслідок окислення, глікації та утворення поперечних зв'язків. Хімічний шаперон може, можливо, запобігти агрегації, але він не може відновити білок, бічні ланцюги якого вже зруйновані.
Різниця між профілактикою та лікуванням: Можливо, ланостерол здатний запобігти агрегації в молодому кришталику, але безсилий перед старим людським кришталиком, який вже каламутний. Це також пояснило б, чому результати на молодих тваринах зі спадковою катарактою не повторилися на старих людських кришталиках.

Чи варто шукати краплі ланостеролу для покупки?

Очевидна відповідь: ні, не сьогодні. Ось чому потрібна справжня обережність:

Немає схваленого продукту: Жоден медичний орган у світі, ні FDA, ні EMA, не схвалив краплі ланостеролу для лікування катаракти у людей. Будь-який продукт, що продається в Інтернеті під цією назвою, не має доказової бази.
Проблема розчинності: Ланостерол — дуже жирна молекула, майже нерозчинна у воді. Однією з критик оригінального дослідження було те, що дуже важко доставити його в кришталик в ефективній концентрації через краплю.
Затримка доведеного лікування: Найбільша небезпека полягає в тому, що людина з прогресуючою катарактою відкладе операцію, яка може повернути їй зір, на користь недоведеного лікування. Нелікована катаракта може призвести до повної сліпоти.
Операція з видалення катаракти дуже безпечна та ефективна: Сьогодні операція з видалення катаракти — це коротка, безпечна процедура з рівнем успіху понад 95%, яка зазвичай відновлює чудовий зір протягом кількох днів. Це дуже висока планка, яку будь-які чарівні краплі повинні будуть подолати.

Що все ж таки взяти з дослідження

Якщо у вас катаракта, яка заважає зору, зверніться до офтальмолога та розгляньте операцію. Це єдине доведене лікування на сьогодні, і воно дуже безпечне та ефективне. Не відкладайте його заради несхвалених крапель.
Якщо ви здорові, зосередьтеся на профілактиці. Захист від УФ-випромінювання за допомогою якісних сонцезахисних окулярів, контроль рівня цукру в крові, відмова від куріння та дієта, багата на антиоксиданти, — все це зменшує швидкість утворення катаракти.
Не купуйте "анти-катарактальні краплі" в Інтернеті. Не існує продукту з доказовою базою, і деякі з цих продуктів можуть навіть завдати шкоди оку.
Слідкуйте за дослідженнями, але критично. Якщо і коли буде опубліковано рандомізоване контрольоване клінічне випробування на людях з позитивними результатами, це буде момент для радості. До тих пір це багатообіцяючий напрямок, а не рішення.

Ширша перспектива

Історія ланостеролу — це чудовий урок про різницю між сенсаційним відкриттям і доведеним лікуванням. Один заголовок у Nature у 2015 році сколихнув світ, але справжня наука вимірюється не одним заголовком, а відтворенням. І коли спробували відтворити, на справжніх людських кришталиках, результат не повторився.

Це не означає, що ідея мертва. Можливо, ланостерол або подібна молекула дійсно працюють за певних умов, на певному типі катаракти або на ранній стадії захворювання. Ідея про те, що можна розчинити білкові агрегати за допомогою маленької молекули, є потужною ідеєю, і якщо вона буде доведена, наслідки вийдуть далеко за межі ока, до мозку, серця та будь-якої тканини, де білки згортаються з віком.

Але поки цього не станеться, критична правда повинна залишатися на столі: очні краплі від катаракти наразі є багатообіцяючою науковою мрією, яка провалилася при відтворенні, а не доступним лікуванням. У сфері обернення старіння, де маркетинг часто випереджає докази, здатність розрізняти ці дві речі є найкращим захистом читача. Багатообіцяюче відкриття, яке ще не доведене на людях, — це саме те, що воно є: багатообіцяюче і ще не доведене.

Посилання:
Science (AAAS) - Eye drops could dissolve cataracts
Nature 2015 - Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts
Scientific Reports 2019 - Failure of Oxysterols Such as Lanosterol to Restore Lens Clarity from Cataracts