Yamanka-Faktoren programmieren Zellen in fluorinpotente embryonale Stammzellen um. Sie bewirken, dass die Zellen ihre zelluläre Identität zurücksetzen (wodurch die Zellen ihre Funktionen und die Organe vergessen, für die sie bestimmt waren). Dabei werden nur 4 Programmierfaktoren verwendet (Oct4, Sox2, Klf4 und c-Myc (OSKM)). Die Einwirkung von Umprogrammierungsfaktoren über einen ausreichenden Zeitraum ermöglicht es, das Alter der Zelle umzukehren, ohne ihre Identität zu löschen.
Dies ist die Grundlage für eine teilweise Zellreprogrammierung.
In einer in Nature veröffentlichten Studie berichten Wissenschaftler über seine Auswirkungen auf die Neurogenese, die Bildung neuer Neuronen.
Erhöhte Neuroblastenproduktion;
Die Zeiten, in denen ein weit verbreitetes Missverständnis bestand, dass ältere Gehirne keine neuen Neuronen produzieren, sind längst vorbei.
Seitdem haben Wissenschaftler herausgefunden, dass bestimmte Bereiche des Gehirns, wie der Hippocampus und die subventrikuläre Zone (SVZ), neurogene Nischen enthalten, die auch im Erwachsenenalter zur Entstehung neuer Neuronen führen.
Dieser Prozess verlangsamt sich jedoch mit zunehmendem Alter erheblich.
In ihrer Studie verwendeten die Forscher den klassischen Yamanaka OSKM-Cocktail.
Viele Forscher haben sich damit beschäftigt, die Effizienz der Neuprogrammierung zu steigern und das Risiko von Tumoren zu senken,
Tumoren, die hauptsächlich mit c-Myc in Zusammenhang stehen, aber das war in dieser Studie nicht der Fall.
Zuerst versuchten die Wissenschaftler eine Neuprogrammierung des gesamten Körpers, indem sie gentechnisch veränderte Mäuse schufen, die OSKM exprimieren, wenn sie mit einem molekularen Auslöser behandelt werden:
in diesem Fall Doxycyclin.
Mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung stellten die Forscher fest, dass mit zunehmendem Alter der Anteil der Neuroblasten, der unmittelbaren Vorläufer von Neuronen, unter den Nachkommen neuraler Stammzellen (NSCs) abnimmt, was auf eine beeinträchtigte Neurogenese hinweist.
Die Behandlung kehrte diesen Trend um und brachte den Anteil der Neuroblasten auf ein jugendliches Niveau zurück.
Als nächstes verwendeten die Forscher ein noch ausgefeilteres Mausmodell, bei dem die OSKM-Expression räumlich nur auf die SVZ beschränkt war.
Interessanterweise ermöglichte ihnen diese Einschränkung, die Expressionszeit von OSKM auf einen Wert zu erhöhen, der in einem Ganzkörpermodell tödlich wäre, und funktionierte sicher.
Die Wirkung auf die NSCs und Neuroblasten war sogar noch beeindruckender als bei der Ganzkörper-Reprogrammierung.
Neuprogrammierte Neuronenmetriken
Um nischenweite Effekte zu vermeiden, führten die Forscher auch Experimente mit in vitro kultivierten NSCs durch.
Genau wie ein lebender Organismus produzierten NSCs, die aus alten Mäusen gewonnen wurden, einen geringeren Anteil an Neuroblasten als solche, die aus jüngeren Mäusen gewonnen wurden.
Die Behandlung von NSCs mit OSKM erhöhte den Anteil an Neuroblasten in ihren Nachkommen,
was auf einen regenerativen Effekt hindeutet, der „die Dinge wieder normalisiert“.
Am Ende sind wir jedoch an Neuronen interessiert, nicht an Neuroblasten-Vorläufern.
Führte die Behandlung dazu, dass mehr Neuronen geboren wurden? Anscheinend ja.
Bei Mäusen wandern SVZ-abgeleitete Neuroblasten in die Riechregion, wo sie zu reifen Neuronen werden (dies zeigt, wie wichtig der Geruchssinn für diese Tiere ist).
Mit zunehmendem Alter verlangsamt sich dieser Prozess dramatisch.
Die OSKM-Behandlung erhöhte die Anzahl der im Riechkolben geborenen Neuronen, wenn auch nicht auf Jugendniveau.
Anhand der Einzelzelltranskription und der Immunfärbungsvalidierung stellen wir fest, dass eine teilweise Ganzkörper-Reprogrammierung bei gealterten Mäusen den altersbedingten Defekt im neuroblastischen Anteil in der neurogenen SVZ-Nische teilweise umkehrt.
Dieser „Verjüngungs“-Effekt kann reproduziert werden, indem die SVZ selbst teilweise neu programmiert wird, was auf ein intrinsisches Phänomen hinweist.
Darüber hinaus verbessert die teilweise Neuprogrammierung alter NSCs in Zellkultur autonom ihre Differenzierung in neuronale Vorläufer.
Die fragliche Studie zeigt die Wirkung einer teilweisen Neuprogrammierung in alten Gehirnen, indem sie ihre Wirkung systematisch auf mehrere verschiedene Zelltypen testet.
Die vollständige Studie:
