細胞が時間を逆行する

山中因子は、細胞を人工多能性幹細胞（iPSC）に再プログラムします。これは胚性幹細胞に類似しており、
わずか4つの再プログラム因子（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc（OSKM））を用いて、細胞に自身の細胞同一性をリセットさせます（これにより細胞は自身の機能や割り当てられた臓器を忘れます）。
十分な時間、再プログラム因子に曝露することで、細胞の同一性を消去することなく細胞の年齢を逆転させることが可能です。
これが部分的な細胞再プログラムの基礎です。

Nature Agingに発表された研究で、科学者たちは神経新生、すなわち新しいニューロンの生成に対するその効果を報告しています。
神経芽細胞の産生が増加しました。
かつては、老化した脳は新しいニューロンを生成しないという誤解が広く信じられていた時代がありました。
それ以来、科学者たちは、海馬と脳室下帯（SVZ）などの脳の特定の領域が、成人期でも新しいニューロンを生み出す神経原性ニッチを含むことを発見しました。
しかし、このプロセスは加齢とともに著しく減速します。

彼らの研究では、研究者たちは古典的なOSKM山中カクテルを使用しました。
多くの研究者は、再プログラムの効率を高め、腫瘍のリスクを低減する方法に取り組んできました。
腫瘍は主にc-Mycに関連していますが、この研究ではそのようなケースではありませんでした。

まず、科学者たちは、分子トリガー（この場合はドキシサイクリン）で処理されたときにOSKMを発現する遺伝子組み換えマウスを作成することにより、全身の再プログラムに着手しました。
単一細胞RNAシーケンシングを用いて、研究者たちは加齢に伴い、ニューロンの直接的な前駆細胞である神経芽細胞の割合が、神経幹細胞（NSC）の子孫の中で減少し、神経新生の障害を示すことを発見しました。
治療はこの傾向を逆転させ、神経芽細胞の割合を若いレベルに戻しました。

その後、研究者たちはさらに洗練されたマウスモデルを使用し、OSKMの発現をSVZのみに空間的に制限しました。
興味深いことに、この制限により、全身モデルでは致死的となるであろうOSKMの発現時間を延長することが可能となり、安全に機能しました。
NSCと神経芽細胞への影響は、全身の再プログラムよりもさらに顕著でした。

再プログラムされたニューロンの指標

ニッチ全体への影響を排除するために、研究者たちはin vitroで培養されたNSCを用いた実験も行いました。
生きた生物と同様に、老齢マウスから採取されたNSCは、若いマウスから採取されたものよりも低い割合の神経芽細胞を生成しました。
OSKMによるNSCの処理は、その子孫における神経芽細胞の割合を増加させ、
「物事を正常に戻す」若返り様の効果を示唆しています。

しかし、最終的に私たちが関心を持つのは神経芽細胞の前駆細胞ではなく、ニューロンそのものです。
治療により、より多くのニューロンが誕生したのでしょうか？おそらく、そうです。
マウスでは、SVZ由来の神経芽細胞は嗅球に移動し、そこで成熟ニューロンになります（これはこれらの動物にとって嗅覚がどれほど重要であるかを示しています）。
加齢に伴い、このプロセスは劇的に減速します。
OSKM治療は嗅球で誕生するニューロンの数を増加させましたが、若いレベルには達しませんでした。

単一細胞トランスクリプトミクスと免疫染色による検証を通じて、老齢マウスにおける全身の部分的な再プログラムが、SVZ神経原性ニッチにおける神経芽細胞の割合の加齢関連欠陥を部分的に逆転させることを発見しました。
この「若返り」効果は、SVZ自体を標的とした部分的な再プログラムによって再現可能であり、内在的な現象を示唆しています。
さらに、培養細胞における老化したNSCの部分的な再プログラムは、神経前駆細胞への分化を自律的に改善します。
本件の研究は、複数の異なる細胞タイプに対するその影響を体系的に調べることにより、老化した脳における部分的な再プログラムの効果を明らかにしています。

完全な研究:

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00594-3