Yamanaka-Faktoren reprogrammieren Zellen zu induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC), die embryonalen Stammzellen ähneln.
Sie bewirken, dass Zellen ihre zelluläre Identität zurücksetzen (wodurch die Zellen ihre Funktionen und die ihnen zugewiesenen Organe vergessen), und zwar mit nur 4 Reprogrammierungsfaktoren
(Oct4, Sox2, Klf4 und c-Myc (OSKM)). Eine ausreichend lange Exposition gegenüber Reprogrammierungsfaktoren ermöglicht es, das Zellalter umzukehren, ohne die Identität zu löschen.
Dies ist die Grundlage der partiellen zellulären Reprogrammierung.
In einer in Nature Aging veröffentlichten Studie berichten Wissenschaftler über ihre Auswirkungen auf die Neurogenese, die Bildung neuer Neuronen.
Erhöhte Produktion von Neuroblasten;
Vorbei sind die Zeiten, in denen der weit verbreitete Irrglaube herrschte, dass ältere Gehirne keine neuen Neuronen produzieren.
Seitdem haben Wissenschaftler herausgefunden, dass bestimmte Gehirnregionen wie der Hippocampus und die subventrikuläre Zone (SVZ)
neurogene Nischen enthalten, die auch im Erwachsenenalter neue Neuronen hervorbringen.
Dieser Prozess verlangsamt sich jedoch mit zunehmendem Alter erheblich.
In ihrer Studie verwendeten die Forscher den klassischen Yamanaka-Cocktail OSKM.
Viele Forscher haben sich damit beschäftigt, wie man die Effizienz der Reprogrammierung steigern und die Risiken von Tumoren verringern kann,
Tumore, die hauptsächlich mit c-Myc in Verbindung gebracht werden, aber das war in dieser Studie nicht der Fall.
Zunächst führten die Wissenschaftler eine Ganzkörper-Reprogrammierung durch, indem sie genetisch veränderte Mäuse erzeugten, die OSKM exprimieren, wenn sie mit einem molekularen Auslöser behandelt werden:
in diesem Fall Doxycyclin.
Mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung fanden die Forscher heraus, dass mit zunehmendem Alter der Anteil der Neuroblasten, der unmittelbaren Vorläufer von Neuronen, unter den Nachkommen von neuralen Stammzellen (NSCs) abnimmt, was auf eine Beeinträchtigung der Neurogenese hindeutet.
Die Behandlung kehrte diesen Trend um und stellte den Anteil der Neuroblasten auf jugendliche Werte zurück.
Anschließend verwendeten die Forscher ein noch ausgefeilteres Mausmodell, bei dem die OSKM-Expression räumlich auf die SVZ beschränkt war.
Interessanterweise ermöglichte ihnen diese Einschränkung, die OSKM-Expressionszeit auf ein Maß zu verlängern, das im Ganzkörpermodell tödlich gewesen wäre, und funktionierte sicher.
Die Wirkung auf die NSCs und Neuroblasten war sogar noch beeindruckender als bei der Ganzkörper-Reprogrammierung.
Reprogrammierte Neuron-Indikatoren
Um nischenweite Effekte zu vermeiden, führten die Forscher auch Experimente mit kultivierten NSCs in vitro durch.
Genau wie in einem lebenden Organismus erzeugten NSCs, die von alten Mäusen geerntet wurden, einen geringeren Anteil an Neuroblasten als solche von jüngeren Mäusen.
Die Behandlung von NSCs mit OSKM erhöhte den Anteil der Neuroblasten in ihren Nachkommen,
was auf einen verjüngenden Effekt hindeutet, "der die Dinge wieder in den Normalzustand versetzt".
Es handelt sich jedoch um Neuronen, nicht um Neuroblasten-Vorläufer, die uns letztendlich interessieren.
Führte die Behandlung dazu, dass mehr Neuronen geboren wurden? Anscheinend ja.
Bei Mäusen wandern Neuroblasten aus der SVZ in die Riechregion, wo sie zu reifen Neuronen werden (dies zeigt, wie wichtig der Geruchssinn für diese Tiere ist).
Mit zunehmendem Alter verlangsamt sich dieser Prozess dramatisch.
Die OSKM-Behandlung erhöhte die Anzahl der im Riechkolben geborenen Neuronen, wenn auch nicht auf jugendliche Werte.
Durch Einzelzell-Transkriptomik und immunhistochemische Bestätigung finden wir, dass die partielle Ganzkörper-Reprogrammierung bei alten Mäusen den altersbedingten Defekt im Neuroblasten-Anteil in der neurogenen SVZ-Nische teilweise umkehrt.
Dieser "Verjüngungs"-Effekt kann durch gezielte partielle Reprogrammierung der SVZ selbst reproduziert werden, was auf ein intrinsisches Phänomen hindeutet.
Darüber hinaus verbessert die partielle Reprogrammierung in alten NSCs in Zellkultur deren Differenzierung zu neuralen Vorläufern autonom.
Die betreffende Studie enthüllt die Wirkung der partiellen Reprogrammierung in alten Gehirnen durch systematische Untersuchung ihrer Auswirkungen auf verschiedene Zelltypen.
Die vollständige Studie:
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