Los factores de Yamanaka reprograman células en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), similares a las células madre embrionarias.
Hacen que las células restablezcan su identidad celular (con lo que las células olvidan sus funciones y los órganos a los que estaban destinadas) utilizando solo 4 factores de reprogramación
(Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc (OSKM)). La exposición a los factores de reprogramación durante el tiempo suficiente permite revertir la edad de la célula sin borrar su identidad.
Esta es la base de la reprogramación celular parcial.
En un estudio publicado en Nature Aging, los científicos informan sobre su efecto en la neurogénesis, la creación de nuevas neuronas.
Aumento de la producción de neuroblastos;
Quedaron atrás los días en que la idea errónea común era que los cerebros envejecidos no producen nuevas neuronas.
Desde entonces, los científicos han descubierto que ciertas áreas del cerebro, como el hipocampo y la zona subventricular (SVZ),
contienen nichos neurogénicos que dan lugar a nuevas neuronas incluso en la edad adulta.
Sin embargo, este proceso se ralentiza considerablemente con la edad.
En su estudio, los investigadores utilizaron el cóctel clásico de Yamanaka OSKM.
Muchos investigadores se han centrado en cómo aumentar la eficiencia de la reprogramación y reducir los riesgos de tumores,
tumores asociados principalmente con c-Myc, pero este no fue el caso en este estudio.
Primero, los científicos optaron por la reprogramación de todo el cuerpo creando ratones genéticamente modificados que expresan OSKM cuando se tratan con un desencadenante molecular:
en este caso, doxiciclina.
Mediante secuenciación de ARN de una sola célula, los investigadores encontraron que con la edad, la proporción de neuroblastos, los precursores inmediatos de las neuronas, entre los descendientes de células madre neurales (NSC), disminuye, lo que indica un deterioro en la neurogénesis.
El tratamiento revirtió esta tendencia, restaurando la proporción de neuroblastos a niveles juveniles.
Luego, los investigadores utilizaron un modelo de ratón aún más sofisticado en el que la expresión de OSKM se limitó espacialmente solo a la SVZ.
Curiosamente, esta restricción les permitió aumentar el tiempo de expresión de OSKM a lo que sería letal en el modelo de todo el cuerpo, funcionando de manera segura.
El efecto sobre las NSC y los neuroblastos fue aún más impresionante que en la reprogramación de todo el cuerpo.
Indicadores de neuronas reprogramadas
Para evitar efectos de nicho amplios, los investigadores también realizaron experimentos con NSC cultivados in vitro.
Al igual que en un organismo vivo, los NSC extraídos de ratones viejos generaron una proporción menor de neuroblastos que los tomados de ratones más jóvenes.
El tratamiento de los NSC con OSKM aumentó la proporción de neuroblastos en su descendencia,
lo que sugiere un efecto similar a la regeneración que "restaura las cosas a su estado normal".
Sin embargo, se trata de neuronas, no de precursores de neuroblastos, que es lo que finalmente nos interesa.
¿El tratamiento resultó en el nacimiento de más neuronas? Al parecer, sí.
En ratones, los neuroblastos derivados de la SVZ migran al bulbo olfatorio, donde se convierten en neuronas maduras (esto muestra lo importante que es el sentido del olfato para estos animales).
Con la edad, este proceso se ralentiza drásticamente.
El tratamiento con OSKM aumentó el número de neuronas nacidas en el bulbo olfatorio, aunque no hasta niveles juveniles.
Mediante transcriptómica de una sola célula y verificación por inmunotinción, encontramos que la reprogramación parcial de todo el cuerpo en ratones viejos revierte parcialmente el defecto relacionado con la edad en la proporción de neuroblastos en el nicho neurogénico de la SVZ.
Este efecto de "rejuvenecimiento" se puede reproducir dirigiendo la reprogramación parcial a la propia SVZ, lo que indica un fenómeno intrínseco.
Además, la reprogramación parcial en NSC envejecidos en cultivo celular mejora de manera autónoma su diferenciación en precursores neurales.
El estudio en cuestión revela el efecto de la reprogramación parcial en cerebros envejecidos mediante el examen sistemático de su impacto en varios tipos de células diferentes.
El estudio completo:
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