الشيخوخة هي عملية معقدة ومتعددة الأوجه، تشمل تغييرات عديدة على المستويات الجزيئية والخلوية والنسيجية والأعضاء.
ونتيجة لذلك، تفقد الخلايا المسنة قدرتها على العمل بشكل أمثل، مما يؤدي إلى انخفاض وظائف الجسم وزيادة معدل الأمراض.

إعادة البرمجة هي نهج بحثي مبتكر يهدف إلى إعادة الخلايا المسنة إلى حالة أصغر سنًا.
أشهر نسخة منها تعتمد على إعادة التعبير عن عوامل ياماناكا،
مجموعة من الجينات التي تلعب دورًا محوريًا في تحويل الخلايا الجسدية إلى خلايا iPS (خلايا جذعية متعددة القدرات مستحثة).

إعادة البرمجة الجزئية هي نسخة متطورة من هذا النهج.
على عكس إعادة البرمجة الكاملة، التي تؤدي إلى تحويل الخلايا الجسدية إلى خلايا iPS،
تسعى إعادة البرمجة الجزئية إلى إحداث تغييرات أكثر تحديدًا في الخلية، مع الحفاظ على هويتها.
قد يكون هذا النهج أكثر أمانًا من حيث المبدأ، ويفتح إمكانيات بحثية جديدة في مجال الشيخوخة.

دراسة نُشرت في عام 2024 في مجلة eLife تفحص إمكانات إعادة البرمجة الجزئية.
فريق باحثين من مختبر فاديم غلاديشيف في مستشفى بريغهام وكلية الطب بجامعة هارفارد، ومنهم واين ميتشل، لودغر غومينا وألكسندر تيشكوفسكي،
فحص تأثيرات إعادة البرمجة الجزئية على خلايا نُمت في المختبر.

من المهم التوضيح مسبقًا: أجريت الدراسة بالكامل على خلايا ليفية يافعة من الفئران نُمت في طبق مختبر (in vitro)، وليس على حيوانات كاملة أو على البشر. عزل الباحثون خلايا ليفية يافعة من فئران صغيرة (عمر 4 أشهر) وكبيرة (عمر 20 شهرًا) وقارنوا بينها.

استخدمت هذه الدراسة مجموعة متنوعة من الأساليب المتقدمة لفحص تأثيرات إعادة البرمجة الجزئية على الخلايا:

1. إعادة البرمجة الجزئية الكيميائية:

استخدم الباحثون مزيجًا من المركبات الصغيرة (جزيئات كيميائية)، صُممت لتحفيز إعادة البرمجة الجزئية.
على عكس إعادة البرمجة الجينية، عمل المزيج الكيميائي في هذه الدراسة بآلية مختلفة عن تفعيل عوامل ياماناكا. في الواقع، المزيج الأكثر فعالية (المسمى 7c) لم يزيد من تعبير Sox2 وOct4، بل قلل من تعبير Nanog وMyc.
أي أن تجديد الخلايا تم هنا عبر مسار كيميائي مختلف عن إعادة البرمجة الكلاسيكية القائمة على عوامل ياماناكا.

2. الخلايا الليفية اليافعة:

ركزت الدراسة على الخلايا الليفية اليافعة، وهي خلايا موجودة في الأنسجة الضامة.
اختيرت هذه الخلايا لأنها سهلة النمو نسبيًا في المختبر ويمكن الحصول على قياسات دقيقة منها.
ميزة أخرى هي أن الخلايا الليفية اليافعة تُدرس كثيرًا في سياق الشيخوخة الخلوية.

3. تحليلات جزيئية شاملة (multi-omics):

بعد إجراء إعادة البرمجة الجزئية، حلل الباحثون الخلايا على مستويات مختلفة:
- RNA-seq: تحليل تسلسلات RNA للخلايا، مما يسمح بتحديد التغييرات في التعبير الجيني.
- البروتيوميات والفوسفو-بروتيوميات: تحليل كمي للبروتينات وفوسفرة البروتينات، مما يسمح بتحديد التغييرات في مستويات ووظائف البروتينات.
- الأيضيات: تحليل المستقلبات في الخلية.
- مثيلة الحمض النووي (DNA): قياس أنماط مثيلة الحمض النووي، المستخدمة لحساب الساعات اللاجينية.

4. مؤشرات وظيفية:

بالإضافة إلى التحليلات الجزيئية، تم قياس مؤشرات وظيفية أيضًا، مثل:
- التنفس الخلوي: مؤشر لوظيفة الميتوكوندريا (عضيات خلوية ضرورية لإنتاج الطاقة)، تم قياسه باستخدام قياس التنفس الخلوي (respirometry).
- جهد غشاء الميتوكوندريا: مؤشر إضافي لوظيفة الميتوكوندريا.

5. مقارنة بين الخلايا الصغيرة والكبيرة:

شملت الدراسة مقارنة بين النتائج التي تم الحصول عليها من الخلايا الصغيرة والكبيرة التي خضعت لإعادة البرمجة الجزئية.
سمحت هذه المقارنة بفحص ما إذا كان التأثير يختلف بين الخلايا الصغيرة والكبيرة.

مزايا طرق البحث:

استخدام تقنيات حديثة ودقيقة.
تحليل عميق على مستويات مختلفة، من المثيلة والنسخ إلى البروتينات والمستقلبات.
فحص المؤشرات الوظيفية.
مقارنة بين الخلايا الصغيرة والكبيرة.

نتائج الدراسة:

تسبب علاج إعادة البرمجة الجزئية في تغييرات، سواء على مستوى النسخ أو على مستوى البروتين:

1. تغييرات على مستوى النسخ:

أظهر تحليل RNA-seq تغييرات في تعبير العديد من الجينات.
كانت بعض التغييرات مرتبطة بعمليات أيضية، بما في ذلك تلك المتعلقة بالميتوكوندريا.

2. تغييرات على مستوى البروتين:

أظهر تحليل البروتيوم تغييرات في مستويات ووظائف البروتينات.
هنا أيضًا، لوحظت تغييرات في البروتينات المشاركة في العمليات الأيضية والميتوكوندرية.

3. تأثيرات وظيفية:

أبلغ الباحثون عن تغييرات في مؤشرات الوظيفة الخلوية، كما وُجد في التنفس الخلوي وجهد غشاء الميتوكوندريا.
وفقًا لـ الساعات اللاجينية (القائمة على المثيلة) والساعات النسخية التي تم حسابها على الخلايا المزروعة في المختبر، انخفض العمر البيولوجي المقدر للخلايا.

4. مقارنة بين الخلايا الصغيرة والكبيرة:

كانت التغييرات التي أحدثتها المزيجات متشابهة جدًا بين الفئات العمرية المختلفة، مع ارتباط عالٍ بين الخلايا الصغيرة والكبيرة.
بعبارة أخرى، لم يقتصر التأثير على الخلايا الكبيرة فقط، بل لوحظ أيضًا في الخلايا الصغيرة.

الاستنتاجات:

توفر هذه الدراسة أدلة أولية على أن إعادة البرمجة الجزئية الكيميائية قد تجدد الخلايا المزروعة في المختبر، على الأقل وفقًا للمؤشرات الجزيئية والساعات البيولوجية.
ومع ذلك، من المهم التحفظ: يتعلق الأمر بخلايا فئران في طبق فقط، وليس بحيوانات كاملة أو بشر.
القفزة من النتائج في المختبر إلى علاج الأمراض المرتبطة بالعمر، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية والزهايمر أو السرطان، بعيدة وتخمينية في هذه المرحلة، وستتطلب المزيد من البحث المكثف، بما في ذلك تجارب على الحيوانات ثم على البشر، قبل أن يمكن الحديث عن تطبيق سريري.

.
المراجع:
https://elifesciences.org/articles/90579