衰老是一个复杂且多方面的过程，涉及分子、细胞、组织和器官层面的众多变化。
因此，衰老细胞会失去最佳功能能力，导致身体功能下降和疾病发病率增加。

重编程是一种创新的研究方法，旨在使衰老细胞恢复到更年轻的状态。
其最著名的版本基于Yamanaka因子的重新表达，
这是一组在将体细胞转化为iPS细胞（诱导多能干细胞）中起关键作用的基因。

部分重编程是这种方法的一个发展版本。
与导致体细胞完全转化为iPS细胞的完全重编程不同，
部分重编程旨在在细胞中引起更特定的变化，同时保持其身份。
这种方法原则上可能更安全，并为衰老研究开辟了新的可能性。

一项于2024年发表在《eLife》期刊上的研究探讨了部分重编程的潜力。
来自布莱根妇女医院和哈佛医学院的Vadim Gladyshev实验室的研究团队，包括Wayne Mitchell、Ludger Gumina和Alexander Tyshkovskiy，
研究了部分重编程对在实验室中培养的细胞的影响。

需要事先明确的是：该研究完全在培养皿中培养的小鼠成纤维细胞（体外）上进行，而非在完整动物或人类身上。研究人员从年轻（4个月大）和年老（20个月大）小鼠中分离出成纤维细胞并进行了比较。

本研究使用多种先进方法来检查部分重编程对细胞的影响：

1. 化学部分重编程：

研究人员使用了小分子化合物混合物，旨在诱导部分重编程。
与遗传重编程不同，本研究中的化学混合物通过不同于激活Yamanaka因子的机制起作用。实际上，最有效的混合物（称为7c）并未增加Sox2和Oct4的表达，甚至降低了Nanog和Myc的表达。
也就是说，这里通过不同于经典Yamanaka因子重编程的化学途径实现了细胞年轻化。

2. 成纤维细胞：

研究聚焦于成纤维细胞，这些细胞存在于结缔组织中。
选择这些细胞是因为它们相对容易在实验室中培养，并且可以从中获得精确测量结果。
另一个优点是成纤维细胞在细胞衰老研究中被广泛研究。

3. 全面的分子分析（多组学）：

在进行部分重编程后，研究人员在不同层面分析了细胞：
- RNA测序：分析细胞的RNA序列，可识别基因表达的变化。
- 蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学：对蛋白质和蛋白质磷酸化进行定量分析，可识别蛋白质水平和功能的变化。
- 代谢组学：分析细胞中的代谢物。
- DNA甲基化：测量DNA甲基化模式，用于计算表观遗传时钟。

4. 功能指标：

除了分子分析外，还测量了功能指标，例如：
- 细胞呼吸：线粒体功能指标（对能量产生至关重要的细胞器），通过细胞呼吸测量法测量。
- 线粒体膜电位：线粒体功能的另一个指标。

5. 年轻和年老细胞之间的比较：

该研究包括对经过部分重编程的年轻和年老细胞结果的比较。
这种比较可以检查效应在年轻和年老细胞之间是否不同。

研究方法的优势：

使用先进且精确的技术。
从甲基化和转录到蛋白质和代谢物的不同层面进行深入分析。
检查功能指标。
比较年轻和年老细胞。

研究结果：

部分重编程处理引起了转录和蛋白质层面的变化：

1. 转录层面的变化：

RNA测序分析显示许多基因的表达发生了变化。
部分变化与代谢过程相关，包括与线粒体相关的过程。

2. 蛋白质层面的变化：

蛋白质组分析显示蛋白质水平和功能发生了变化。
同样，观察到参与代谢和线粒体过程的蛋白质发生了变化。

3. 功能效应：

研究人员报告了细胞功能指标的变化，如细胞呼吸和线粒体膜电位所示。
根据对实验室培养细胞计算的表观遗传时钟（基于甲基化）和转录时钟，细胞的估计生物学年龄有所降低。

4. 年轻和年老细胞之间的比较：

混合物引起的变化在不同年龄组之间非常相似，年轻和年老细胞之间具有高度相关性。
换句话说，这种效应不仅限于年老细胞，也在年轻细胞中观察到。

结论：

这项研究提供了初步证据，表明化学部分重编程可能使实验室培养的细胞年轻化，至少根据分子指标和生物时钟是如此。
然而，需要强调的是：这仅涉及培养皿中的小鼠细胞，而非完整动物或人类。
从实验室结果到治疗与年龄相关的疾病（如心血管疾病、阿尔茨海默病或癌症）的飞跃，目前还很遥远且具有推测性，需要大量进一步的研究，包括动物实验和后续的人体试验，才能谈及临床应用。

.
参考文献：
https://elifesciences.org/articles/90579