Lão hóa là một quá trình phức tạp và đa diện, bao gồm nhiều thay đổi ở cấp độ phân tử, tế bào, mô và cơ quan.
Kết quả là, các tế bào già mất khả năng hoạt động tối ưu, dẫn đến suy giảm chức năng cơ thể và gia tăng tỷ lệ mắc bệnh.

Tái lập trình là một phương pháp nghiên cứu sáng tạo nhằm đưa các tế bào già trở lại trạng thái trẻ hơn.
Phiên bản nổi tiếng nhất của nó dựa trên sự biểu hiện lại của các yếu tố Yamanaka,
một nhóm gen có vai trò trung tâm trong việc biến đổi các tế bào soma thành tế bào iPS (tế bào gốc đa năng cảm ứng).

Tái lập trình một phần là một phiên bản đang phát triển của phương pháp này.
Không giống như tái lập trình hoàn toàn, dẫn đến việc biến đổi tế bào soma thành tế bào iPS,
tái lập trình một phần nhằm tạo ra những thay đổi xác định hơn trong tế bào, đồng thời duy trì bản sắc của nó.
Về nguyên tắc, phương pháp này có thể an toàn hơn và mở ra những khả năng nghiên cứu mới trong lĩnh vực lão hóa.

Nghiên cứu được công bố năm 2024 trên tạp chí eLife xem xét tiềm năng của tái lập trình một phần.
Nhóm nghiên cứu từ phòng thí nghiệm của Vadim Gladyshev tại Bệnh viện Brigham và Trường Y Harvard, bao gồm Wayne Mitchell, Ludger Gumina và Alexander Tyshkovsky,
đã xem xét tác động của tái lập trình một phần lên các tế bào được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm.

Điều quan trọng cần làm rõ ngay từ đầu: Nghiên cứu được thực hiện hoàn toàn trên các tế bào nguyên bào sợi của chuột được nuôi cấy trong đĩa thí nghiệm (in vitro), chứ không phải trên toàn bộ động vật hoặc con người. Các nhà nghiên cứu đã phân lập nguyên bào sợi từ chuột non (4 tháng tuổi) và chuột già (20 tháng tuổi) và so sánh chúng.

Nghiên cứu này đã sử dụng nhiều phương pháp tiên tiến để xem xét tác động của tái lập trình một phần lên tế bào:

1. Tái lập trình một phần bằng hóa chất:

Các nhà nghiên cứu đã sử dụng hỗn hợp các hợp chất nhỏ (phân tử hóa học), được thiết kế để kích thích tái lập trình một phần.
Không giống như tái lập trình di truyền, hỗn hợp hóa học trong nghiên cứu này hoạt động theo cơ chế khác biệt so với việc kích hoạt các yếu tố Yamanaka. Trên thực tế, hỗn hợp hiệu quả nhất (được gọi là 7c) không làm tăng biểu hiện của Sox2 và Oct4, và thậm chí còn làm giảm biểu hiện của Nanog và Myc.
Nói cách khác, sự trẻ hóa tế bào ở đây đạt được thông qua một con đường hóa học khác với tái lập trình cổ điển dựa trên yếu tố Yamanaka.

2. Nguyên bào sợi:

Nghiên cứu tập trung vào nguyên bào sợi, các tế bào được tìm thấy trong mô liên kết.
Các tế bào này được chọn vì chúng tương đối dễ nuôi cấy trong phòng thí nghiệm và có thể thu được các phép đo chính xác.
Một lợi thế khác là nguyên bào sợi được nghiên cứu rộng rãi trong bối cảnh lão hóa tế bào.

3. Phân tích phân tử toàn diện (multi-omics):

Sau khi thực hiện tái lập trình một phần, các nhà nghiên cứu đã phân tích các tế bào ở các cấp độ khác nhau:
- RNA-seq: Phân tích trình tự RNA của tế bào, cho phép xác định những thay đổi trong biểu hiện gen.
- Proteomics và phosphoproteomics: Phân tích định lượng protein và quá trình phosphoryl hóa protein, cho phép xác định những thay đổi về mức độ và chức năng của protein.
- Metabolomics: Phân tích các chất chuyển hóa trong tế bào.
- Methyl hóa DNA: Đo lường các mô hình methyl hóa DNA, được sử dụng để tính toán đồng hồ biểu sinh.

4. Các chỉ số chức năng:

Ngoài các phân tích phân tử, các chỉ số chức năng cũng được đo lường, chẳng hạn như:
- Hô hấp tế bào: Một chỉ số về chức năng ty thể (bào quan tế bào cần thiết cho sản xuất năng lượng), được đo bằng phương pháp đo hô hấp tế bào (respirometry).
- Điện thế màng ty thể: Một chỉ số khác về chức năng ty thể.

5. So sánh giữa tế bào non và già:

Nghiên cứu bao gồm so sánh kết quả thu được từ tế bào non và tế bào già đã trải qua tái lập trình một phần.
Sự so sánh này cho phép xem xét liệu tác động có khác nhau giữa tế bào non và già hay không.

Ưu điểm của các phương pháp nghiên cứu:

Sử dụng các công nghệ hiện đại và chính xác.
Phân tích chuyên sâu ở các cấp độ khác nhau, từ methyl hóa và phiên mã đến protein và chất chuyển hóa.
Kiểm tra các chỉ số chức năng.
So sánh giữa tế bào non và già.

Kết quả nghiên cứu:

Điều trị bằng tái lập trình một phần gây ra những thay đổi, cả ở cấp độ phiên mã và protein:

1. Thay đổi ở cấp độ phiên mã:

Phân tích RNA-seq cho thấy những thay đổi trong biểu hiện của nhiều gen.
Một số thay đổi có liên quan đến các quá trình chuyển hóa, bao gồm cả những quá trình liên quan đến ty thể.

2. Thay đổi ở cấp độ protein:

Phân tích proteome cho thấy những thay đổi về mức độ và chức năng của protein.
Ở đây cũng vậy, những thay đổi đã được quan sát thấy ở các protein liên quan đến quá trình chuyển hóa và ty thể.

3. Tác động chức năng:

Các nhà nghiên cứu báo cáo về những thay đổi trong các chỉ số chức năng tế bào, như được tìm thấy trong hô hấp tế bào và điện thế màng ty thể.
Theo đồng hồ biểu sinh (dựa trên methyl hóa) và đồng hồ phiên mã được tính toán trên các tế bào nuôi cấy trong phòng thí nghiệm, tuổi sinh học ước tính của tế bào đã giảm.

4. So sánh giữa tế bào non và già:

Những thay đổi do hỗn hợp gây ra rất giống nhau giữa các nhóm tuổi khác nhau, với mối tương quan cao giữa tế bào non và già.
Nói cách khác, tác động không chỉ giới hạn ở tế bào già mà còn được quan sát thấy ở tế bào non.

Kết luận:

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng ban đầu cho thấy tái lập trình một phần bằng hóa chất có thể trẻ hóa các tế bào được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm, ít nhất là theo các chỉ số phân tử và đồng hồ sinh học.
Tuy nhiên, điều quan trọng là phải có sự dè dặt: Đây chỉ là tế bào chuột trong đĩa thí nghiệm, chứ không phải toàn bộ động vật hoặc con người.
Bước nhảy vọt từ kết quả trong phòng thí nghiệm đến điều trị các bệnh liên quan đến tuổi tác, chẳng hạn như bệnh tim mạch, Alzheimer hoặc ung thư, còn xa vời và mang tính suy đoán ở giai đoạn này, và sẽ đòi hỏi nhiều nghiên cứu sâu hơn, bao gồm các thí nghiệm trên động vật và sau đó là trên người, trước khi có thể nói đến ứng dụng lâm sàng.

.
Tài liệu tham khảo:
https://elifesciences.org/articles/90579