"Reprogramación parcial" ofrece esperanza para frenar el envejecimiento

El envejecimiento es un proceso complejo y multifacético que implica numerosos cambios a nivel molecular, celular, tisular y de órganos.
Como resultado, las células envejecidas pierden su capacidad de funcionar de manera óptima, lo que lleva a una disminución de la función corporal y un aumento en la incidencia de enfermedades.

La reprogramación es un enfoque de investigación innovador que busca devolver las células envejecidas a un estado más joven.
Su versión más conocida se basa en la reexpresión de los factores de Yamanaka,
un grupo de genes cuyo papel es central en la conversión de células somáticas en células iPS (células madre pluripotentes inducidas).

La reprogramación parcial es una versión en desarrollo de este enfoque.
A diferencia de la reprogramación completa, que lleva a la conversión de células somáticas en células iPS,
la reprogramación parcial busca provocar cambios más definidos en la célula, manteniendo su identidad.
Este enfoque podría ser inherentemente más seguro y abre nuevas posibilidades de investigación en el campo del envejecimiento.

Un estudio publicado en 2024 en la revista eLife examina el potencial de la reprogramación parcial.
Un equipo de investigadores del laboratorio de Vadim Gladyshev en el Brigham and Women's Hospital y Harvard Medical School, incluyendo a Wayne Mitchell, Ludger Gumina y Alexander Tyshkovsky,
examinó los efectos de la reprogramación parcial en células cultivadas en laboratorio.

Es importante aclarar de antemano: El estudio se realizó completamente en fibroblastos de ratón cultivados en placa de laboratorio (in vitro), y no en animales completos o en humanos. Los investigadores aislaron fibroblastos de ratones jóvenes (de 4 meses) y viejos (de 20 meses) y los compararon.

Este estudio utilizó una variedad de métodos avanzados para examinar los efectos de la reprogramación parcial en las células:

1. Reprogramación parcial química:

• Los investigadores utilizaron cócteles de compuestos pequeños (moléculas químicas), diseñados para inducir la reprogramación parcial.
• A diferencia de la reprogramación genética, el cóctel químico en este estudio actuó mediante un mecanismo diferente a la activación de los factores de Yamanaka. De hecho, el cóctel más efectivo (llamado 7c) no aumentó la expresión de Sox2 y Oct4, e incluso redujo la expresión de Nanog y Myc.
• Es decir, el rejuvenecimiento celular se logró aquí a través de una vía química diferente a la de la reprogramación clásica basada en factores de Yamanaka.

2. Fibroblastos:

• El estudio se centró en fibroblastos, células presentes en los tejidos conectivos.
• Estas células fueron elegidas porque son relativamente fáciles de cultivar en laboratorio y se pueden obtener mediciones precisas de ellas.
• Otra ventaja es que los fibroblastos son ampliamente estudiados en el contexto del envejecimiento celular.

3. Análisis moleculares integrales (multi-ómicas):

• Después de realizar la reprogramación parcial, los investigadores analizaron las células en diferentes niveles:
  • RNA-seq: Análisis de las secuencias de ARN de las células, que permite identificar cambios en la expresión génica.
  • Proteómica y fosfoproteómica: Análisis cuantitativo de proteínas y de fosforilación de proteínas, que permite identificar cambios en los niveles y función de las proteínas.
  • Metabolómica: Análisis de metabolitos en la célula.
  • Metilación del ADN: Medición de los patrones de metilación del ADN, utilizada para calcular relojes epigenéticos.

4. Medidas funcionales:

• Además de los análisis moleculares, también se midieron medidas funcionales, como:
  • Respiración celular: Un indicador de la función mitocondrial (orgánulos celulares esenciales para la producción de energía), medido mediante respirometría celular.
  • Potencial de membrana mitocondrial: Otra medida de la función mitocondrial.

5. Comparación entre células jóvenes y viejas:

• El estudio incluyó una comparación entre los resultados obtenidos de células jóvenes y células viejas sometidas a reprogramación parcial.
• Esta comparación permitió examinar si el efecto difería entre células jóvenes y viejas.

Ventajas de los métodos de investigación:

• Uso de tecnologías modernas y precisas.
• Análisis profundo en diferentes niveles, desde la metilación y la transcripción hasta las proteínas y los metabolitos.
• Evaluación de medidas funcionales.
• Comparación entre células jóvenes y viejas.

Resultados del estudio:

El tratamiento de reprogramación parcial provocó cambios, tanto a nivel transcripcional como a nivel proteico:

1. Cambios a nivel transcripcional:

• El análisis de RNA-seq mostró cambios en la expresión de muchos genes.
• Algunos de los cambios estaban relacionados con procesos metabólicos, incluyendo aquellos asociados con las mitocondrias.

2. Cambios a nivel proteico:

• El análisis del proteoma mostró cambios en los niveles y función de las proteínas.
• También aquí se observaron cambios en proteínas involucradas en procesos metabólicos y mitocondriales.

3. Efectos funcionales:

• Los investigadores informaron cambios en los indicadores de función celular, como se encontró en la respiración celular y el potencial de membrana mitocondrial.
• Según relojes epigenéticos (basados en metilación) y relojes transcriptómicos calculados en las células cultivadas en laboratorio, la edad biológica estimada de las células disminuyó.

4. Comparación entre células jóvenes y viejas:

• Los cambios provocados por los cócteles fueron muy similares entre los diferentes grupos de edad, con una alta correlación entre las células jóvenes y viejas.
• En otras palabras, el efecto no se limitó solo a las células viejas, sino que también se observó en células jóvenes.

Conclusiones:

Este estudio proporciona evidencia preliminar de que la reprogramación parcial química puede rejuvenecer células cultivadas en laboratorio, al menos según medidas moleculares y relojes biológicos.
Sin embargo, es importante matizar: se trata solo de células de ratón en placa, no de animales completos o humanos.
El salto de los resultados de laboratorio al tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad, como enfermedades cardiovasculares, Alzheimer o cáncer, es lejano y especulativo en esta etapa, y requerirá mucha más investigación, incluyendo experimentos en animales y posteriormente en humanos, antes de que se pueda hablar de una aplicación clínica.

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Referencias:
https://elifesciences.org/articles/90579