Nuestro cuerpo está en una lucha constante contra el envejecimiento, un proceso gradual que causa una disminución en la función de muchos sistemas del cuerpo.
Uno de los factores clave del envejecimiento es la acumulación de células senescentes (senescent cells).
Estas son células que han dejado de dividirse y funcionan de manera deficiente, secretando sustancias inflamatorias que dañan los tejidos sanos.

Envejecimiento celular en el intestino

El intestino es un órgano de gran importancia para nuestra salud, y su función es absorber nutrientes, descomponer desechos y protegernos de infecciones.
La mucosa intestinal se renueva constantemente, con células madre especiales que crean nuevas células.
Con la edad, este proceso de renovación se debilita y las células senescentes se acumulan en la mucosa intestinal.
Esta acumulación daña la función intestinal, causa inflamación y conduce a fenómenos como el "intestino permeable".

Células CAR T

Las células CAR T (Chimeric Antigen Receptor T cells) son células del sistema inmunitario modificadas genéticamente.
Esta modificación les permite identificar y atacar células específicas, preservando las células sanas.
Las células CAR T han demostrado ser efectivas en el tratamiento de varios tipos de cáncer, y ahora se están evaluando como un posible tratamiento también contra enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Un nuevo estudio, publicado recientemente, examinó el uso de células CAR T contra células senescentes en el intestino.
Los investigadores utilizaron ratones viejos y les inyectaron células CAR T diseñadas específicamente para atacar uPAR, una proteína expresada en la superficie de las células senescentes.

Encontrando el objetivo

Primero, los investigadores caracterizaron los marcadores celulares de senescencia en los intestinos.
Encontraron que el marcador más común de senescencia, la beta-galactosidasa asociada a senescencia (SA-β-gal),
era significativamente más alta en los intestinos delgados de ratones de 20 meses en comparación con ratones de 3 meses.

Posteriormente, los científicos encontraron varios marcadores adicionales relacionados con la senescencia, incluida la proteína de superficie celular uPAR.

La mayoría de las células que expresaban uPAR eran de origen epitelial y también expresaban SA-β-gal.
Mediante la secuenciación de ARN de una sola célula en miles de células, los investigadores demostraron que las células que expresan uPAR están compuestas principalmente por células madre, células epiteliales (células absorbentes) y macrófagos, y se superponen en gran medida con la población de células senescentes.
El análisis de muestras humanas de individuos jóvenes y mayores arrojó una imagen similar: un aumento en los niveles de uPAR relacionado con la edad, que se correlacionaba con un aumento en los marcadores de senescencia.
El número de células que coexpresaban uPAR y otros marcadores de senescencia también aumentó con la edad.
De vuelta a los ratones, los investigadores encontraron que la carga de células senescentes se correlacionaba con una disminución en la función intestinal, un aumento de la permeabilidad intestinal ("intestino permeable") y un cambio en la composición del microbioma.

¡Liberando las células CAR T!

En la siguiente etapa, los científicos prepararon células CAR T dirigidas a la proteína uPAR y las inyectaron en ratones jóvenes y viejos en una dosis que previamente se había encontrado óptima en términos de potencial senolítico (capacidad de eliminar células senescentes) y seguridad.
Las células CAR T se activaron rápidamente, lo que demuestra que pueden identificar células que expresan uPAR.
El tratamiento condujo a una disminución significativa en las células positivas para SA-β-gal y, más importante, a una mejora funcional.
En particular, el tratamiento corrigió la permeabilidad intestinal relacionada con la edad ("intestino permeable"), que se considera una causa principal de inflamación.
Al mismo tiempo, aumentó el número de células epiteliales en división.

El tratamiento con células CAR T también redujo significativamente el daño en dos modelos diferentes de lesión intestinal en ratones.
"En resumen", escribieron los investigadores, "estos resultados muestran que la acumulación de células senescentes positivas para uPAR en intestinos envejecidos y dañados contribuye a la disminución de la integridad epitelial y la capacidad regenerativa".

Resultados del estudio

Los resultados mostraron que las células CAR T lograron identificar y eliminar células senescentes en la mucosa intestinal de los ratones. Como resultado, se observaron varias mejoras significativas:

Disminución de la inflamación: Los niveles de citoquinas inflamatorias, que son proteínas que median la inflamación, disminuyeron significativamente después del tratamiento con células CAR T.
Mejora en la función intestinal: La absorción de nutrientes y el bloqueo de bacterias dañinas mejoraron después del tratamiento con células CAR T.
Rejuvenecimiento de la mucosa intestinal: El número de células madre en la mucosa intestinal aumentó después del tratamiento con células CAR T, y su función mejoró.
Reducción de los marcadores de envejecimiento: Los ratones tratados con células CAR T mostraron una disminución en la carga de células senescentes y una mejora en la capacidad regenerativa de la mucosa intestinal en comparación con los ratones no tratados. Es importante señalar que el estudio no evaluó la esperanza de vida o la supervivencia, sino la función intestinal, la inflamación y la actividad de las células madre.

Este estudio ofrece una nueva forma de tratar el envejecimiento celular en el intestino y los fenómenos asociados.
En ratones, el tratamiento con células CAR T condujo a una mejora significativa en la salud intestinal, la función de la mucosa intestinal y la reducción de la inflamación.
Cabe destacar que el estudio no evaluó la esperanza de vida o la supervivencia, y todas las conclusiones son válidas solo para ratones en esta etapa.

Posibles implicaciones

Mejora de la salud intestinal: El tratamiento con células CAR T podría mejorar la función intestinal, absorber nutrientes de manera más eficiente y prevenir infecciones.
Ralentización del proceso de envejecimiento: El tratamiento con células CAR T podría reducir la inflamación, mejorar la salud de los tejidos y contribuir a una sensación de juventud y vitalidad.
Mejora de la calidad de vida y la salud: La reducción de la carga de células senescentes podría contribuir a una función tisular más saludable con la edad. El impacto en la esperanza de vida aún no se ha evaluado y requiere más investigación.

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Referencias:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9