Vücudumuz, birçok vücut sisteminin işlevinde kademeli bir düşüşe neden olan aşamalı bir süreç olan yaşlanmaya karşı sürekli bir mücadele içindedir.
Temel nedenlerden biri, yaşlı hücrelerin birikmesidir (senescent cells).
Bunlar, bölünmeyi durdurmuş ve zayıf işlev gören, sağlıklı dokulara zarar veren inflamatuar maddeler salgılayan hücrelerdir.

Bağırsakta Hücresel Yaşlanma

Bağırsak, sağlığımız için büyük öneme sahip bir organdır; görevleri arasında besinlerin emilimi, atıkların parçalanması ve enfeksiyonlara karşı koruma yer alır.
Bağırsak mukozası, özel kök hücrelerin yeni hücreler oluşturmasıyla sürekli olarak yenilenir.
Yaşla birlikte bu yenilenme süreci zayıflar ve bağırsak mukozasında yaşlı hücreler birikir.
Bu birikim bağırsak fonksiyonunu bozar, iltihaplanmaya neden olur ve "sızdıran bağırsak" gibi durumlara yol açar.

CAR T Hücreleri

CAR T hücreleri (Chimeric Antigen Receptor T cells), genetik olarak tasarlanmış bağışıklık sistemi hücreleridir.
Bu tasarım, sağlıklı hücreleri korurken belirli hücreleri tanımalarını ve onlara saldırmalarını sağlar.
CAR T hücrelerinin çeşitli kanser türlerinin tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır ve şimdi yaşlanmayla ilişkili hastalıklara karşı potansiyel bir tedavi olarak da incelenmektedir.

Yakın zamanda yayınlanan yeni bir araştırma, CAR T hücrelerinin bağırsaktaki yaşlı hücrelere karşı kullanımını inceledi.
Araştırmacılar, yaşlı fareler kullandı ve onlara, yaşlı hücrelerin yüzeyinde ifade edilen bir protein olan uPAR'ı hedef almak üzere özel olarak tasarlanmış CAR T hücreleri enjekte etti.

Hedefi Bulmak

İlk olarak araştırmacılar, bağırsaklardaki hücresel yaşlanmanın (senescence) belirteçlerini karakterize ettiler.
Yaşlanmanın en yaygın belirteci olan yaşlanmayla ilişkili beta-galaktosidazın (SA-β-gal),
3 aylık farelere kıyasla 20 aylık farelerin ince bağırsaklarında önemli ölçüde daha yüksek olduğunu buldular.

Daha sonra bilim insanları, hücre yüzey proteini uPAR da dahil olmak üzere yaşlanmayla ilişkili birkaç belirteç daha buldular.

uPAR'ı ifade eden hücrelerin çoğu epitelyal kökenliydi ve ayrıca SA-β-gal'ı da ifade ediyordu.
Binlerce hücre üzerinde tek hücreli RNA dizileme kullanarak araştırmacılar, uPAR ifade eden hücrelerin esas olarak kök hücreler, epitel hücreleri (emici hücreler) ve fagositlerden (makrofajlar) oluştuğunu ve yaşlı hücre popülasyonuyla büyük ölçüde örtüştüğünü gösterdiler.
Genç ve yaşlı bireylerden alınan insan örneklerinin analizi benzer bir tablo ortaya koydu: yaşla ilişkili uPAR seviyelerinde artış, yaşlanma belirteçlerindeki artışla korelasyon gösteriyordu.
Hem uPAR'ı hem de diğer yaşlanma belirteçlerini birlikte ifade eden hücrelerin sayısı da yaşla birlikte arttı.
Farelere dönecek olursak, araştırmacılar yaşlı hücre yükünün bağırsak fonksiyonundaki azalma, artan bağırsak geçirgenliği ("sızdıran bağırsak") ve mikrobiyom kompozisyonundaki değişikliklerle ilişkili olduğunu buldular.

CAR T Hücrelerini Serbest Bırakın!

Bir sonraki aşamada bilim insanları, uPAR proteinini hedef alan CAR T hücreleri hazırladılar ve bunları, daha önce senolitik potansiyel (yaşlı hücreleri yok etme yeteneği) ve güvenlik açısından optimal olduğu bulunan bir dozda genç ve yaşlı farelere enjekte ettiler.
CAR T hücreleri hızla aktive oldu; bu da uPAR ifade eden hücreleri tanıyabildiklerini gösteriyor.
Tedavi, SA-β-gal pozitif hücrelerde önemli bir azalmaya ve daha da önemlisi fonksiyonel iyileşmeye yol açtı.
Özellikle tedavi, iltihaplanmanın ana nedeni olarak kabul edilen yaşa bağlı bağırsak geçirgenliğini ("sızdıran bağırsak") düzeltti.
Aynı zamanda bölünen epitel hücrelerinin sayısı arttı.

CAR T hücre tedavisi ayrıca farelerde iki farklı bağırsak hasarı modelinde hasarı önemli ölçüde azalttı.
"Sonuç olarak," diye yazdı araştırmacılar, "bu sonuçlar, yaşlanan ve hasar gören bağırsaklarda uPAR pozitif yaşlı hücrelerin birikiminin, epitel bütünlüğünün bozulmasına ve rejeneratif kapasitenin azalmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir."

Araştırma Sonuçları

Sonuçlar, CAR T hücrelerinin farelerin bağırsak mukozasındaki yaşlı hücreleri başarıyla tanıyıp yok ettiğini gösterdi. Bunun sonucunda birkaç önemli iyileşme gözlemlendi:

İltihaplanmada azalma: İltihaplanmaya aracılık eden proteinler olan inflamatuar sitokinlerin seviyeleri, CAR T hücre tedavisinden sonra önemli ölçüde azaldı.
Bağırsak fonksiyonunda iyileşme: Besinlerin emilimi ve zararlı bakterilerin bloke edilmesi, CAR T hücre tedavisinden sonra iyileşti.
Bağırsak mukozasının gençleşmesi: Bağırsak mukozasındaki kök hücrelerin sayısı CAR T hücre tedavisinden sonra arttı ve işlevleri iyileşti.
Yaşlanma belirteçlerinde azalma: CAR T hücreleriyle tedavi edilen fareler, tedavi edilmeyen farelere kıyasla yaşlı hücre yükünde azalma ve bağırsak mukozasının rejeneratif kapasitesinde iyileşme gösterdi. Araştırmanın yaşam süresi veya hayatta kalma oranını incelemediğini, bunun yerine bağırsak fonksiyonu, iltihaplanma ve kök hücre aktivitesine odaklandığını belirtmek önemlidir.

Bu araştırma, bağırsaktaki hücresel yaşlanmayı ve buna bağlı durumları tedavi etmek için yeni bir yol sunmaktadır.
Farelerde, CAR T hücre tedavisi bağırsak sağlığında, bağırsak mukozası fonksiyonunda önemli bir iyileşmeye ve iltihaplanmada azalmaya yol açtı.
Araştırmanın yaşam süresi veya hayatta kalma oranını incelemediğini ve tüm sonuçların bu aşamada yalnızca fareler için geçerli olduğunu vurgulamak gerekir.

Olası Etkiler

Bağırsak sağlığının iyileştirilmesi: CAR T hücre tedavisi bağırsak fonksiyonunu iyileştirebilir, besinlerin daha verimli emilmesini sağlayabilir ve enfeksiyonları önleyebilir.
Yaşlanma sürecinin yavaşlatılması: CAR T hücre tedavisi iltihaplanmayı azaltabilir, doku sağlığını iyileştirebilir ve gençlik ve canlılık hissine katkıda bulunabilir.
Yaşam kalitesi ve sağlığın iyileştirilmesi: Yaşlı hücre yükünün azaltılması, yaşla birlikte daha sağlıklı doku fonksiyonuna katkıda bulunabilir. Yaşam süresi üzerindeki etkisi henüz test edilmemiştir ve daha fazla araştırma gerektirmektedir.

.
Referanslar:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9