Наше тіло перебуває в постійній боротьбі зі старінням, поступовим процесом, що спричиняє зниження функцій багатьох систем організму.
Одним із ключових факторів старіння є накопичення старечих клітин (senescent cells).
Це клітини, які перестали ділитися та функціонують неповноцінно, виділяючи запальні речовини, що пошкоджують здорові тканини.

Старіння клітин у кишечнику

Кишечник — це орган, який має велике значення для нашого здоров'я, його функції: всмоктування поживних речовин, розщеплення відходів і захист від інфекцій.
Слизова оболонка кишечника постійно оновлюється, при цьому спеціальні стовбурові клітини створюють нові клітини.
З віком цей процес оновлення слабшає, а старечі клітини накопичуються в слизовій оболонці кишечника.
Це накопичення порушує функцію кишечника, викликає запалення та призводить до таких явищ, як "синдром підвищеної проникності кишечника".

CAR T-клітини

CAR T-клітини (Chimeric Antigen Receptor T cells) — це клітини імунної системи, які зазнали генетичної модифікації.
Ця модифікація дозволяє їм розпізнавати та атакувати специфічні клітини, при цьому зберігаючи здорові клітини.
CAR T-клітини довели свою ефективність у лікуванні різних типів раку, і зараз їх розглядають як можливе лікування також проти захворювань, пов'язаних зі старінням.

Нове дослідження, опубліковане нещодавно, вивчало використання CAR T-клітин проти старечих клітин у кишечнику.
Дослідники використовували старих мишей і вводили їм CAR T-клітини, які були спеціально розроблені для ураження uPAR, білка, що експресується на поверхні старечих клітин.

Пошук мішені

Спочатку дослідники охарактеризували клітинні маркери старіння (senescence) у кишечнику.
Вони виявили, що найпоширеніший маркер старіння, асоційована зі старінням бета-галактозидаза (SA-β-gal),
була значно вищою в тонкому кишечнику мишей віком 20 місяців порівняно з мишами віком 3 місяці.

Далі вчені знайшли кілька додаткових маркерів, пов'язаних зі старінням, включаючи поверхневий білок клітин uPAR.

Більшість клітин, які експресували uPAR, мали епітеліальне походження та також експресували SA-β-gal.
За допомогою секвенування РНК окремих клітин на тисячах клітин дослідники показали, що клітини, які експресують uPAR, складаються переважно зі стовбурових клітин, епітеліальних клітин (клітин всмоктування) та макрофагів і значною мірою збігаються з популяцією старечих клітин.
Аналіз зразків людини від молодих і літніх осіб показав подібну картину: вікове підвищення рівнів uPAR, яке корелювало зі збільшенням маркерів старіння.
Кількість клітин, які одночасно експресували uPAR та інші маркери старіння, також зростала з віком.
Повертаючись до мишей, дослідники виявили, що навантаження старечими клітинами корелювало зі зниженням функції кишечника, підвищеною проникністю кишечника ("синдром підвищеної проникності кишечника") та зміною складу мікробіому.

Запуск CAR T-клітин!

На наступному етапі вчені підготували CAR T-клітини, спрямовані на білок uPAR, і ввели їх молодим і старим мишам у дозі, яка раніше була визнана оптимальною з точки зору сенолітичного потенціалу (здатності знищувати старечі клітини) та безпеки.
CAR T-клітини швидко активувалися, що свідчить про те, що вони можуть розпізнавати клітини, які експресують uPAR.
Лікування призвело до значного зниження кількості клітин, позитивних на SA-β-gal, і, що більш важливо, до функціонального покращення.
Зокрема, лікування відновило вікову проникність кишечника ("синдром підвищеної проникності кишечника"), який вважається основною причиною запалення.
Водночас кількість епітеліальних клітин, що діляться, зросла.

Лікування CAR T-клітинами також значно зменшило пошкодження у двох різних моделях ураження кишечника у мишей.
"Підсумовуючи," написали дослідники, "ці результати показують, що накопичення старечих клітин, позитивних на uPAR, у старіючому та пошкодженому кишечнику сприяє зниженню цілісності епітелію та зниженню регенеративної здатності."

Результати дослідження

Результати показали, що CAR T-клітини змогли розпізнати та знищити старечі клітини в слизовій оболонці кишечника мишей. В результаті спостерігалося кілька значних покращень:

Зниження запалення: Рівні запальних цитокінів, білків, які опосередковують запалення, значно знизилися після лікування CAR T-клітинами.
Покращення функції кишечника: Всмоктування поживних речовин і блокування шкідливих бактерій покращилися після лікування CAR T-клітинами.
Омолодження слизової оболонки кишечника: Кількість стовбурових клітин у слизовій оболонці кишечника збільшилася після лікування CAR T-клітинами, а їхня функція покращилася.
Зменшення маркерів старіння: Миші, які отримували лікування CAR T-клітинами, показали зниження навантаження старечими клітинами та покращення регенеративної здатності слизової оболонки кишечника порівняно з мишами, які не отримували лікування. Важливо зазначити, що дослідження не вивчало тривалість життя або виживаність, а лише функцію кишечника, запалення та активність стовбурових клітин.

Це дослідження пропонує новий спосіб лікування клітинного старіння в кишечнику та пов'язаних з ним явищ.
У мишей лікування CAR T-клітинами призвело до значного покращення здоров'я кишечника, функції слизової оболонки кишечника та зменшення запалення.
Слід підкреслити, що дослідження не вивчало тривалість життя або виживаність, і всі висновки на даний момент стосуються лише мишей.

Можливі наслідки

Покращення здоров'я кишечника: Лікування CAR T-клітинами може покращити функцію кишечника, більш ефективно всмоктувати поживні речовини та запобігати інфекціям.
Уповільнення процесу старіння: Лікування CAR T-клітинами може зменшити запалення, покращити здоров'я тканин і сприяти відчуттю молодості та життєвої сили.
Покращення якості життя та здоров'я: Зменшення навантаження старечими клітинами може сприяти більш здоровому функціонуванню тканин з віком. Вплив на тривалість життя ще не вивчено та потребує подальших досліджень.

.
Посилання:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9