Ons lichaam is voortdurend in een strijd tegen veroudering, een geleidelijk proces dat leidt tot een afname van de functie van veel systemen in het lichaam.
Een van de belangrijkste oorzaken van veroudering is de ophoping van senescente cellen.
Dit zijn cellen die zijn gestopt met delen en slecht functioneren, terwijl ze ontstekingsstoffen afscheiden die gezond weefsel beschadigen.

Cellulaire veroudering in de darm

De darm is een orgaan dat van groot belang is voor onze gezondheid, met als functies: opname van voedingsstoffen, afbraak van afvalstoffen en bescherming tegen infecties.
Het darmslijmvlies vernieuwt zich voortdurend, waarbij speciale stamcellen nieuwe cellen aanmaken.
Met de leeftijd verzwakt dit vernieuwingsproces en hopen senescente cellen zich op in het darmslijmvlies.
Deze ophoping schaadt de darmfunctie, veroorzaakt ontstekingen en leidt tot verschijnselen zoals een "lekkende darm".

CAR T-cellen

CAR T-cellen (Chimeric Antigen Receptor T-cellen) zijn genetisch gemanipuleerde immuuncellen.
Deze manipulatie stelt hen in staat om specifieke cellen te herkennen en aan te vallen, terwijl gezonde cellen worden gespaard.
CAR T-cellen zijn effectief gebleken bij de behandeling van verschillende soorten kanker en worden nu ook onderzocht als mogelijke behandeling voor leeftijdsgerelateerde ziekten.

Een nieuw onderzoek, dat onlangs is gepubliceerd, onderzocht het gebruik van CAR T-cellen tegen senescente cellen in de darm.
De onderzoekers gebruikten oude muizen en injecteerden hen met CAR T-cellen die specifiek waren ontworpen om uPAR aan te vallen, een eiwit dat tot expressie komt op het oppervlak van senescente cellen.

Het vinden van het doelwit

Eerst karakteriseerden de onderzoekers de cellulaire kenmerken van veroudering (senescentie) in de darmen.
Ze ontdekten dat de meest voorkomende marker voor senescentie, senescentie-geassocieerde bèta-galactosidase (SA-β-gal),
significant hoger was in de dunne darmen van muizen van 20 maanden oud in vergelijking met muizen van 3 maanden oud.

Vervolgens vonden de wetenschappers verschillende andere markers die verband houden met senescentie, waaronder het celoppervlakte-eiwit uPAR.

De meeste cellen die uPAR tot expressie brachten, waren van epitheliale oorsprong en brachten ook SA-β-gal tot expressie.
Door middel van single-cell RNA-sequencing op duizenden cellen toonden de onderzoekers aan dat cellen die uPAR tot expressie brengen, voornamelijk bestaan uit stamcellen, epitheelcellen (absorptiecellen) en macrofagen, en grotendeels overlappen met de populatie senescente cellen.
Analyse van menselijke monsters van jonge en oude individuen leverde een vergelijkbaar beeld op: een leeftijdsgerelateerde toename van uPAR-niveaus, die gecorreleerd was met een toename van senescentiemarkers.
Het aantal cellen dat zowel uPAR als andere senescentiemarkers tot expressie bracht, nam ook toe met de leeftijd.
Terug bij de muizen ontdekten de onderzoekers dat de belasting van senescente cellen gecorreleerd was met een afname van de darmfunctie, verhoogde darmpermeabiliteit ("lekkende darm") en een verandering in de samenstelling van het microbioom.

De CAR T-cellen loslaten!

In de volgende stap bereidden de wetenschappers CAR T-cellen voor die gericht zijn op het uPAR-eiwit en injecteerden ze deze in jonge en oude muizen in een dosis die eerder optimaal bleek wat betreft senolytisch potentieel (vermogen om senescente cellen te elimineren) en veiligheid.
De CAR T-cellen werden snel geactiveerd, wat aantoont dat ze cellen die uPAR tot expressie brengen kunnen herkennen.
De behandeling leidde tot een significante afname van SA-β-gal-positieve cellen, en belangrijker nog, tot functionele verbetering.
In het bijzonder herstelde de behandeling de leeftijdsgerelateerde darmpermeabiliteit ("lekkende darm"), die wordt beschouwd als een belangrijke oorzaak van ontsteking.
Tegelijkertijd nam het aantal delende epitheelcellen toe.

Behandeling met CAR T-cellen verminderde ook significant de schade in twee verschillende modellen van darmbeschadiging bij muizen.
"Samenvattend," schreven de onderzoekers, "tonen deze resultaten aan dat de ophoping van uPAR-positieve senescente cellen in verouderende en beschadigde darmen bijdraagt aan een afname van de epitheliale integriteit en een verminderd regeneratievermogen."

Resultaten van het onderzoek

De resultaten toonden aan dat CAR T-cellen erin slaagden senescente cellen in het darmslijmvlies van de muizen te herkennen en te elimineren. Als gevolg hiervan werden verschillende significante verbeteringen waargenomen:

Afname van ontsteking: De niveaus van ontstekingscytokinen, dit zijn eiwitten die ontsteking mediëren, namen significant af na behandeling met CAR T-cellen.
Verbetering van de darmfunctie: De opname van voedingsstoffen en de blokkade van schadelijke bacteriën verbeterden na behandeling met CAR T-cellen.
Verjonging van het darmslijmvlies: Het aantal stamcellen in het darmslijmvlies nam toe na behandeling met CAR T-cellen, en hun functie verbeterde.
Vermindering van senescentiemarkers: Muizen die met CAR T-cellen waren behandeld, vertoonden een afname van de belasting van senescente cellen en een verbetering van het regeneratievermogen van het darmslijmvlies in vergelijking met onbehandelde muizen. Het is belangrijk op te merken dat het onderzoek geen levensduur of overleving heeft onderzocht, maar de darmfunctie, ontsteking en stamcelactiviteit.

Dit onderzoek biedt een nieuwe manier om cellulaire veroudering in de darm en de daarmee samenhangende verschijnselen te behandelen.
Bij muizen leidde behandeling met CAR T-cellen tot een significante verbetering van de darmgezondheid, de functie van het darmslijmvlies en een vermindering van ontsteking.
Benadrukt moet worden dat het onderzoek geen levensduur of overleving heeft onderzocht, en dat alle conclusies in dit stadium alleen voor muizen gelden.

Mogelijke implicaties

Verbetering van de darmgezondheid: Behandeling met CAR T-cellen zou de darmfunctie kunnen verbeteren, voedingsstoffen efficiënter kunnen opnemen en infecties kunnen voorkomen.
Vertraging van het verouderingsproces: Behandeling met CAR T-cellen zou ontstekingen kunnen verminderen, de gezondheid van weefsels kunnen verbeteren en bijdragen aan een gevoel van jeugdigheid en vitaliteit.
Verbetering van de kwaliteit van leven en gezondheid: Vermindering van de belasting van senescente cellen zou kunnen bijdragen aan een gezondere weefselfunctie met de leeftijd. Het effect op de levensduur is nog niet onderzocht en vereist verder onderzoek.

.
Referenties:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9