عودة الخلايا في الزمن

تعمل عوامل ياماناكا على إعادة برمجة الخلايا إلى خلايا جذعية مستحثة متعددة القدرات (iPSC)، المشابهة للخلايا الجذعية الجنينية،
وتتسبب في إعادة تعيين الهوية الخلوية للخلايا (وبذلك تنسى الخلايا وظائفها والأعضاء المخصصة لها) باستخدام 4 عوامل برمجة فقط
(Oct4, Sox2, Klf4 وc-Myc (OSKM)). التعرض لعوامل إعادة البرمجة لمدة كافية يسمح بعكس عمر الخلية دون محو هويتها.
هذا هو أساس إعادة البرمجة الخلوية الجزئية.

في دراسة نُشرت في Nature Aging، أبلغ العلماء عن تأثيرها على تكوين الخلايا العصبية، أي إنتاج خلايا عصبية جديدة.
زيادة إنتاج الأرومات العصبية؛
لقد ولت الأيام التي كان فيها مفهوم خاطئ شائع بأن أدمغة المسنين لا تنتج خلايا عصبية جديدة.
منذ ذلك الحين، وجد العلماء أن مناطق معينة في الدماغ، مثل الحُصين والمنطقة تحت البطينية (SVZ)،
تحتوي على منافذ عصبية تولد خلايا عصبية جديدة حتى في مرحلة البلوغ.
ومع ذلك، تتباطأ هذه العملية بشكل ملحوظ مع تقدم العمر.

في دراستهم، استخدم الباحثون كوكتيل ياماناكا الكلاسيكي OSKM.
انشغل العديد من الباحثين بكيفية زيادة كفاءة إعادة البرمجة وتقليل مخاطر الأورام،
الأورام المرتبطة بشكل أساسي بـ c-Myc، لكن هذا لم يكن الحال في هذه الدراسة.

أولاً، توجه العلماء إلى إعادة برمجة الجسم بالكامل عن طريق إنشاء فئران معدلة وراثياً تعبر عن OSKM عند معالجتها بمحفز جزيئي:
في هذه الحالة، الدوكسيسيكلين.
باستخدام تسلسل RNA أحادي الخلية، وجد الباحثون أنه مع تقدم العمر، تنخفض نسبة الأرومات العصبية، وهي السلائف المباشرة للخلايا العصبية، بين نسل الخلايا الجذعية العصبية (NSCs)، مما يشير إلى ضعف في تكوين الخلايا العصبية.
عكس العلاج هذا الاتجاه، وأعاد نسبة الأرومات العصبية إلى مستويات الشباب.

بعد ذلك، استخدم الباحثون نموذج فأر أكثر تطوراً حيث تم حصر تعبير OSKM مكانياً في SVZ فقط.
ومن المثير للاهتمام أن هذا الحصر سمح لهم بزيادة وقت تعبير OSKM إلى ما سيكون مميتاً في نموذج الجسم بالكامل، وعمل بأمان.
كان التأثير على NSCs والأرومات العصبية أكثر إثارة للإعجاب حتى من إعادة برمجة الجسم بالكامل.

مؤشرات الخلايا العصبية المعاد برمجتها

لتجنب التأثيرات واسعة النطاق، أجرى الباحثون أيضاً تجارب على NSCs مستزرعة في المختبر.
تماماً مثل الكائن الحي، أنتجت NSCs المأخوذة من فئران مسنة نسبة أقل من الأرومات العصبية مقارنة بتلك المأخوذة من فئران أصغر سناً.
زاد علاج NSCs بـ OSKM من نسبة الأرومات العصبية في نسلها،
مما يشير إلى تأثير يشبه التجديد "يعيد الأمور إلى نصابها".

ومع ذلك، فإن الأمر يتعلق بالخلايا العصبية، وليس سلائف الأرومات العصبية، التي نهتم بها في النهاية.
هل أدى العلاج إلى ولادة المزيد من الخلايا العصبية؟ على ما يبدو، نعم.
في الفئران، تهاجر الأرومات العصبية المنشأ من SVZ إلى المنطقة الشمية، حيث تتحول إلى خلايا عصبية ناضجة (وهذا يوضح مدى أهمية حاسة الشم لهذه الحيوانات).
مع تقدم العمر، تتباطأ هذه العملية بشكل كبير.
زاد علاج OSKM من عدد الخلايا العصبية المولودة في البصلة الشمية، وإن لم يصل إلى مستويات الشباب.

باستخدام نسخ الخلية الواحدة والتحقق من التلوين المناعي، نجد أن إعادة البرمجة الجزئية للجسم بالكامل في الفئران المسنة تعكس جزئياً الخلل المرتبط بالعمر في نسبة الأرومات العصبية في المنفذ العصبي SVZ.
يمكن استعادة تأثير "التجديد" هذا عن طريق استهداف SVZ نفسه لإعادة البرمجة الجزئية، مما يشير إلى ظاهرة جوهرية.
علاوة على ذلك، تعمل إعادة البرمجة الجزئية في NSCs المسنة في الخلايا المزروعة على تحسين تمايزها الذاتي إلى سلائف عصبية.
تكشف الدراسة المعنية عن تأثير إعادة البرمجة الجزئية في الأدمغة المسنة من خلال الفحص المنهجي لتأثيرها على عدة أنواع مختلفة من الخلايا.

الدراسة الكاملة:

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00594-3