Sel Kembali ke Masa Lalu

Faktor Yamanaka memprogram ulang sel menjadi sel induk berpotensi majemuk terinduksi (iPSC), yang mirip dengan sel induk embrionik,
faktor-faktor ini menyebabkan sel mereset identitas seluler mereka (dengan demikian sel melupakan fungsi dan organ yang ditentukan untuk mereka) hanya menggunakan 4 faktor pemrograman
(Oct4, Sox2, Klf4, dan c-Myc (OSKM)). Paparan terhadap faktor pemrograman ulang untuk waktu yang cukup memungkinkan pembalikan usia sel tanpa menghapus identitasnya.
Ini adalah dasar dari pemrograman ulang seluler parsial.

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Nature Aging, para ilmuwan melaporkan efeknya pada neurogenesis, pembentukan neuron baru.
Produksi neuroblas meningkat;
Sudah lama berlalu hari-hari ketika kesalahpahaman umum adalah bahwa otak yang menua tidak menghasilkan neuron baru.
Sejak itu, para ilmuwan menemukan bahwa area tertentu di otak, seperti hipokampus dan zona subventrikular (SVZ),
mengandung ceruk neurogenik yang melahirkan neuron baru bahkan di usia dewasa.
Namun, proses ini melambat secara signifikan seiring bertambahnya usia.

Dalam penelitian mereka, para peneliti menggunakan koktail Yamanaka OSKM klasik.
Banyak peneliti telah berkutat pada cara meningkatkan efisiensi pemrograman ulang dan mengurangi risiko tumor,
tumor yang terutama terkait dengan c-Myc, tetapi ini bukanlah kasus dalam penelitian ini.

Pertama, para ilmuwan melakukan pemrograman ulang seluruh tubuh dengan menciptakan tikus yang dimodifikasi secara genetik yang mengekspresikan OSKM ketika diobati dengan pemicu molekuler:
dalam hal ini, doksisiklin.
Menggunakan sekuensing RNA sel tunggal, para peneliti menemukan bahwa seiring bertambahnya usia, proporsi neuroblas, prekursor langsung neuron, di antara keturunan sel induk saraf (NSC), menurun, menunjukkan gangguan neurogenesis.
Perawatan membalikkan tren ini, mengembalikan proporsi neuroblas ke tingkat muda.

Selanjutnya, para peneliti menggunakan model tikus yang lebih canggih di mana ekspresi OSKM dibatasi secara spasial hanya pada SVZ.
Menariknya, pembatasan ini memungkinkan mereka untuk memperpanjang waktu ekspresi OSKM ke tingkat yang akan mematikan dalam model seluruh tubuh, dan bekerja dengan aman.
Efek pada NSC dan neuroblas bahkan lebih mengesankan daripada pemrograman ulang seluruh tubuh.

Indikator Neuron yang Diprogram Ulang

Untuk menghindari efek ceruk yang luas, para peneliti juga melakukan eksperimen dengan NSC yang dikultur secara in vitro.
Sama seperti organisme hidup, NSC yang diambil dari tikus tua menghasilkan proporsi neuroblas yang lebih rendah daripada yang diambil dari tikus yang lebih muda.
Perawatan NSC dengan OSKM meningkatkan proporsi neuroblas dalam keturunan mereka,
menunjukkan efek seperti peremajaan yang "mengembalikan keadaan semula".

Namun, ini adalah neuron, bukan prekursor neuroblas, yang pada akhirnya kita minati.
Apakah perawatan tersebut menghasilkan lebih banyak neuron yang lahir? Tampaknya, ya.
Pada tikus, neuroblas yang berasal dari SVZ bermigrasi ke bulbus olfaktorius, di mana mereka menjadi neuron dewasa (ini menunjukkan betapa pentingnya indra penciuman bagi hewan-hewan ini).
Seiring bertambahnya usia, proses ini melambat secara dramatis.
Perawatan OSKM meningkatkan jumlah neuron yang lahir di bulbus olfaktorius, meskipun tidak ke tingkat muda.

Menggunakan transkriptomik sel tunggal dan validasi pewarnaan imun, kami menemukan bahwa pemrograman ulang parsial seluruh tubuh pada tikus tua sebagian membalikkan defek terkait usia dalam proporsi neuroblas di ceruk neurogenik SVZ.
Efek "peremajaan" ini dapat direproduksi dengan menargetkan SVZ itu sendiri untuk pemrograman ulang parsial, menunjukkan fenomena intrinsik.
Selanjutnya, pemrograman ulang parsial pada NSC tua dalam kultur sel secara otonom meningkatkan diferensiasi mereka menjadi prekursor saraf.
Penelitian yang dimaksud mengungkap efek pemrograman ulang parsial pada otak tua dengan memeriksa secara sistematis pengaruhnya terhadap beberapa jenis sel yang berbeda.

Penelitian lengkap:

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00594-3