细胞逆时回春

山中因子将细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC），类似于胚胎干细胞，
它们仅通过4种重编程因子
（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM））使细胞重置其细胞身份（从而使细胞忘记其功能及所分配的器官）。暴露于重编程因子足够长的时间，可以在不抹除细胞身份的情况下逆转细胞年龄。
这是部分细胞重编程的基础。

在发表于《自然·衰老》的一项研究中，科学家报告了其对神经发生（新神经元生成）的影响。
神经母细胞产量增加；
过去那种认为老年大脑不产生新神经元的普遍误解早已被推翻。
此后，科学家发现大脑的某些区域，如海马体和室下区（SVZ），
即使在成年期也含有能产生新神经元的神经发生龛。
然而，这一过程会随年龄增长而显著减缓。

在他们的研究中，研究人员使用了经典的OSKM山中因子鸡尾酒。
许多研究者曾致力于如何提高重编程效率并降低肿瘤风险，
肿瘤主要与c-Myc相关，但本研究并非如此。

首先，科学家通过创建转基因小鼠进行全身重编程，这些小鼠在受到分子触发器（本例中为多西环素）处理时表达OSKM。
通过单细胞RNA测序，研究人员发现，随着年龄增长，神经母细胞（神经元的直接前体）在神经干细胞（NSC）后代中的比例下降，表明神经发生受损。
治疗逆转了这一趋势，将神经母细胞比例恢复至年轻水平。

随后，研究人员使用了更精细的小鼠模型，其中OSKM的表达在空间上仅限于SVZ。
有趣的是，这种限制使他们能够将OSKM的表达时间延长至全身模型会致命的程度，且操作安全。
对NSC和神经母细胞的影响甚至比全身重编程更为显著。

重编程神经元的指标

为避免广泛的龛效应，研究人员还进行了体外培养NSC的实验。
与活体生物一样，从年老小鼠中提取的NSC产生的神经母细胞比例低于从年轻小鼠中提取的。
用OSKM处理NSC增加了其后代中神经母细胞的比例，
暗示了一种“使事物恢复原状”的再生样效应。

然而，我们最终关心的是神经元，而非神经母细胞前体。
治疗是否导致了更多神经元的生成？似乎是的。
在小鼠中，源自SVZ的神经母细胞迁移至嗅球，在那里成熟为神经元（这表明嗅觉对这些动物的重要性）。
随着年龄增长，这一过程显著减缓。
OSKM治疗增加了嗅球中新生神经元的数量，尽管未达到年轻水平。

通过单细胞转录组学和免疫染色验证，我们发现年老小鼠全身部分重编程部分逆转了SVZ神经发生龛中神经母细胞比例随年龄增长的缺陷。
这种“年轻化”效应可通过靶向SVZ本身进行部分重编程来重现，表明这是一种内在现象。
此外，在培养细胞中对衰老NSC进行部分重编程，能自主增强其向神经前体细胞的分化。
本研究通过系统检测部分重编程对多种不同细胞类型的影响，揭示了其在衰老大脑中的作用。

完整研究：

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00594-3