Yamanaka-factoren herprogrammeren cellen tot geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's), vergelijkbaar met embryonale stamcellen,
ze zorgen ervoor dat cellen hun cellulaire identiteit resetten (waarbij de cellen hun functies en de organen waarvoor ze bestemd waren vergeten) met slechts 4 herprogrammeringsfactoren
(Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc (OSKM)). Blootstelling aan herprogrammeringsfactoren gedurende voldoende tijd maakt het mogelijk de leeftijd van de cel om te keren zonder de identiteit ervan te wissen.
Dit is de basis van gedeeltelijke cellulaire herprogrammering.
In een studie gepubliceerd in Nature Aging, rapporteren wetenschappers over het effect ervan op neurogenese, de aanmaak van nieuwe neuronen.
Verhoogde productie van neuroblasten;
Lang vervlogen zijn de dagen dat de gangbare misvatting was dat oudere hersenen geen nieuwe neuronen aanmaken.
Sindsdien hebben wetenschappers ontdekt dat bepaalde hersengebieden, zoals de hippocampus en de subventriculaire zone (SVZ),
neurogene niches bevatten die ook op volwassen leeftijd nieuwe neuronen voortbrengen.
Dit proces vertraagt echter aanzienlijk met de leeftijd.
In hun onderzoek gebruikten de onderzoekers het klassieke OSKM Yamanaka-cocktail.
Veel onderzoekers hebben zich beziggehouden met het verhogen van de efficiëntie van herprogrammering en het verlagen van de risico's op tumoren,
tumoren die voornamelijk verband houden met c-Myc, maar dit was niet het geval in deze studie.
Ten eerste gingen de wetenschappers over tot herprogrammering van het hele lichaam door genetisch gemanipuleerde muizen te creëren die OSKM tot expressie brengen wanneer ze worden behandeld met een moleculaire trigger:
in dit geval doxycycline.
Met behulp van single-cell RNA-sequencing ontdekten de onderzoekers dat met de leeftijd het aandeel neuroblasten, de directe voorlopers van neuronen, onder nakomelingen van neurale stamcellen (NSC's), afneemt, wat wijst op een verminderde neurogenese.
De behandeling keerde deze trend om en herstelde het aandeel neuroblasten tot jeugdige niveaus.
Vervolgens gebruikten de onderzoekers een nog geavanceerder muismodel waarin de OSKM-expressie ruimtelijk werd beperkt tot alleen de SVZ.
Interessant is dat deze beperking hen in staat stelde de OSKM-expressietijd te verlengen tot wat dodelijk zou zijn in het hele-lichaamsmodel, maar veilig werkte.
Het effect op de NSC's en neuroblasten was zelfs nog indrukwekkender dan bij herprogrammering van het hele lichaam.
Gemeten herprogrammeerde neuronen
Om niche-brede effecten te voorkomen, voerden de onderzoekers ook experimenten uit met in vitro gekweekte NSC's.
Net als bij een levend organisme, produceerden NSC's die waren geoogst van oude muizen een lager percentage neuroblasten dan die van jongere muizen.
Behandeling van NSC's met OSKM verhoogde het percentage neuroblasten in hun nakomelingen,
wat wijst op een verjongend effect dat "de zaken weer normaal maakt".
Het gaat echter om neuronen, niet om neuroblast-voorlopers, waar we uiteindelijk in geïnteresseerd zijn.
Leidde de behandeling tot de geboorte van meer neuronen? Waarschijnlijk wel.
Bij muizen migreren neuroblasten afkomstig uit de SVZ naar het reukgebied, waar ze uitgroeien tot volwassen neuronen (dit toont aan hoe belangrijk het reukvermogen is voor deze dieren).
Met de leeftijd vertraagt dit proces dramatisch.
OSKM-behandeling verhoogde het aantal geboren neuronen in de reukbol, hoewel niet tot jeugdige niveaus.
Met behulp van single-cel transcriptomics en immunokleuring validatie, vinden we dat gedeeltelijke herprogrammering van het hele lichaam bij oude muizen gedeeltelijk het leeftijdsgebonden defect in de neuroblast-proportie in de SVZ neurogene niche omkeert.
Dit "verjongende" effect kan worden gereproduceerd door de SVZ zelf te targeten voor gedeeltelijke herprogrammering, wat wijst op een intrinsiek fenomeen.
Bovendien verbetert gedeeltelijke herprogrammering in oude NSC's in celkweek autonoom hun differentiatie tot neurale voorlopers.
De besproken studie onthult het effect van gedeeltelijke herprogrammering in oude hersenen door systematisch de invloed ervan op verschillende celtypen te onderzoeken.
De volledige studie:
💬 Reacties (0)
Wees de eerste die op het artikel reageert.