Os fatores de Yamanaka reprogramam células em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC), semelhantes às células-tronco embrionárias.
Eles fazem com que as células zerem sua identidade celular (assim, as células esquecem suas funções e os órgãos aos quais foram destinadas) usando apenas 4 fatores de reprogramação
(Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc (OSKM)). A exposição aos fatores de reprogramação por tempo suficiente permite reverter a idade da célula sem apagar sua identidade.
Esta é a base da reprogramação celular parcial.
Em um estudo publicado na Nature Aging, cientistas relatam seu efeito sobre a neurogênese, a criação de novos neurônios.
Aumento da produção de neuroblastos;
Já se foram os dias em que uma concepção errônea comum era que cérebros idosos não produzem novos neurônios.
Desde então, cientistas descobriram que certas áreas do cérebro, como o hipocampo e a zona subventricular (SVZ),
contêm nichos neurogênicos que dão origem a novos neurônios mesmo na idade adulta.
No entanto, esse processo desacelera significativamente com a idade.
Em seu estudo, os pesquisadores usaram o coquetel clássico OSKM de Yamanaka.
Muitos pesquisadores se concentraram em como aumentar a eficiência da reprogramação e reduzir os riscos de tumores,
tumores associados principalmente ao c-Myc, mas este não foi o caso neste estudo.
Primeiro, os cientistas realizaram a reprogramação de corpo inteiro criando camundongos geneticamente modificados que expressam OSKM quando tratados com um gatilho molecular:
neste caso, doxiciclina.
Usando sequenciamento de RNA de célula única, os pesquisadores descobriram que, com a idade, a proporção de neuroblastos, os precursores imediatos dos neurônios, entre os descendentes de células-tronco neurais (NSCs), diminui, indicando um comprometimento da neurogênese.
O tratamento reverteu essa tendência, restaurando a proporção de neuroblastos para níveis jovens.
Em seguida, os pesquisadores usaram um modelo de camundongo ainda mais sofisticado, no qual a expressão de OSKM foi restrita espacialmente apenas à SVZ.
Curiosamente, essa restrição permitiu que eles aumentassem o tempo de expressão de OSKM para o que seria letal no modelo de corpo inteiro, funcionando de forma segura.
O efeito sobre as NSCs e os neuroblastos foi ainda mais impressionante do que na reprogramação de corpo inteiro.
Métricas de neurônios reprogramados
Para evitar efeitos de nicho amplos, os pesquisadores também realizaram experimentos com NSCs cultivadas in vitro.
Assim como em um organismo vivo, NSCs coletadas de camundongos idosos geraram uma proporção menor de neuroblastos do que aquelas coletadas de camundongos mais jovens.
O tratamento de NSCs com OSKM aumentou a proporção de neuroblastos em seus descendentes,
sugerindo um efeito semelhante ao rejuvenescimento, "restaurando as coisas ao normal".
No entanto, são os neurônios, e não os precursores de neuroblastos, que nos interessam no final.
O tratamento resultou no nascimento de mais neurônios? Aparentemente, sim.
Em camundongos, os neuroblastos originados na SVZ migram para o bulbo olfatório, onde se tornam neurônios maduros (isso mostra o quão importante é o olfato para esses animais).
Com a idade, esse processo desacelera dramaticamente.
O tratamento com OSKM aumentou o número de neurônios nascidos no bulbo olfatório, embora não para níveis jovens.
Usando transcriptômica de célula única e validação por imuno-coloração, descobrimos que a reprogramação parcial de corpo inteiro em camundongos idosos reverte parcialmente o defeito relacionado à idade na proporção de neuroblastos no nicho neurogênico da SVZ.
Esse efeito de "rejuvenescimento" pode ser reproduzido ao direcionar a própria SVZ para reprogramação parcial, indicando um fenômeno intrínseco.
Além disso, a reprogramação parcial em NSCs idosas em cultura celular melhora autonomamente sua diferenciação em precursores neurais.
O estudo em questão revela o efeito da reprogramação parcial em cérebros idosos ao examinar sistematicamente seu impacto em vários tipos celulares diferentes.
O estudo completo:
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