Các yếu tố Yamanaka lập trình lại tế bào thành tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSC), tương tự như tế bào gốc phôi,
chúng khiến tế bào đặt lại danh tính tế bào của chúng (nhờ đó tế bào quên đi các chức năng và cơ quan mà chúng được định sẵn) chỉ bằng 4 yếu tố lập trình
(Oct4, Sox2, Klf4 và c-Myc (OSKM)). Tiếp xúc với các yếu tố lập trình lại trong thời gian đủ dài cho phép đảo ngược tuổi tế bào mà không xóa đi danh tính của nó.
Đây là cơ sở của quá trình lập trình lại tế bào một phần.

Trong một nghiên cứu được công bố trên Nature Aging, các nhà khoa học báo cáo về tác động của nó lên quá trình phát sinh thần kinh, sự hình thành các tế bào thần kinh mới.
Sản xuất nguyên bào thần kinh tăng lên;
Đã qua lâu rồi cái thời mà quan niệm sai lầm phổ biến cho rằng não người già không sản xuất tế bào thần kinh mới.
Kể từ đó, các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng một số vùng nhất định của não, như hồi hải mã và vùng dưới não thất (SVZ),
chứa các ngách phát sinh thần kinh tạo ra các tế bào thần kinh mới ngay cả khi trưởng thành.
Tuy nhiên, quá trình này chậm lại đáng kể theo tuổi tác.

Trong nghiên cứu của mình, các nhà nghiên cứu đã sử dụng cocktail Yamanaka OSKM cổ điển.
Nhiều nhà nghiên cứu đã tập trung vào cách tăng hiệu quả lập trình lại và giảm nguy cơ khối u,
các khối u chủ yếu liên quan đến c-Myc, nhưng đây không phải là trường hợp trong nghiên cứu này.

Đầu tiên, các nhà khoa học đã tiến hành lập trình lại toàn bộ cơ thể bằng cách tạo ra những con chuột biến đổi gen biểu hiện OSKM khi được điều trị bằng một tác nhân kích hoạt phân tử:
trong trường hợp này là doxycycline.
Sử dụng giải trình tự RNA đơn bào, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng theo tuổi tác, tỷ lệ nguyên bào thần kinh, tiền chất trực tiếp của tế bào thần kinh, trong số các tế bào gốc thần kinh (NSCs) con cháu, giảm xuống, cho thấy sự suy giảm trong quá trình phát sinh thần kinh.
Phương pháp điều trị đã đảo ngược xu hướng này, đưa tỷ lệ nguyên bào thần kinh trở lại mức trẻ trung.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một mô hình chuột tinh vi hơn, trong đó biểu hiện OSKM bị giới hạn về mặt không gian chỉ trong SVZ.
Điều thú vị là sự giới hạn này cho phép họ tăng thời gian biểu hiện OSKM lên mức có thể gây chết người trong mô hình toàn bộ cơ thể nhưng lại hoạt động an toàn.
Tác động lên NSCs và nguyên bào thần kinh thậm chí còn ấn tượng hơn so với lập trình lại toàn bộ cơ thể.

Các chỉ số tế bào thần kinh được lập trình lại

Để tránh các tác động rộng rãi của ngách, các nhà nghiên cứu cũng đã tiến hành các thí nghiệm với NSCs được nuôi cấy trong ống nghiệm.
Giống như một sinh vật sống, NSCs được thu thập từ chuột già tạo ra tỷ lệ nguyên bào thần kinh thấp hơn so với những con được lấy từ chuột trẻ hơn.
Xử lý NSCs với OSKM làm tăng tỷ lệ nguyên bào thần kinh ở con cháu của chúng,
gợi ý về một hiệu ứng giống như trẻ hóa "đưa mọi thứ trở lại bình thường".

Tuy nhiên, đó là các tế bào thần kinh, không phải tiền chất nguyên bào thần kinh, mà cuối cùng chúng ta quan tâm.
Liệu phương pháp điều trị có dẫn đến sự ra đời của nhiều tế bào thần kinh hơn không? Có vẻ như là có.
Ở chuột, các nguyên bào thần kinh có nguồn gốc từ SVZ di chuyển đến khứu giác, nơi chúng trở thành tế bào thần kinh trưởng thành (điều này cho thấy khứu giác quan trọng như thế nào đối với những động vật này).
Theo tuổi tác, quá trình này chậm lại đáng kể.
Điều trị OSKM làm tăng số lượng tế bào thần kinh mới sinh ra trong củ khứu giác, mặc dù không đạt đến mức trẻ trung.

Sử dụng phiên mã đơn bào và xác nhận bằng nhuộm miễn dịch, chúng tôi thấy rằng lập trình lại một phần toàn bộ cơ thể ở chuột già đảo ngược một phần khiếm khuyết liên quan đến tuổi tác trong tỷ lệ nguyên bào thần kinh trong ngách phát sinh thần kinh SVZ.
Hiệu ứng "trẻ hóa" này có thể được tái tạo bằng cách nhắm mục tiêu lập trình lại một phần vào chính SVZ, cho thấy một hiện tượng nội tại.
Hơn nữa, lập trình lại một phần trong NSCs già trong nuôi cấy tế bào giúp cải thiện một cách tự chủ sự biệt hóa của chúng thành các tiền chất thần kinh.
Nghiên cứu được đề cập tiết lộ tác động của lập trình lại một phần trong não già bằng cách kiểm tra một cách có hệ thống ảnh hưởng của nó lên một số loại tế bào khác nhau.

Nghiên cứu đầy đủ:

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00594-3