세포가 시간을 되돌리다

야마나카 인자는 세포를 유도만능줄기세포(iPSC)로 재프로그래밍하며, 이는 배아줄기세포와 유사합니다.
이들은 단 4가지 재프로그래밍 인자(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc (OSKM))만을 사용하여 세포가 자신의 세포 정체성을 초기화하도록 합니다(이로 인해 세포는 자신의 기능과 할당된 기관을 잊어버립니다).
충분한 시간 동안 재프로그래밍 인자에 노출되면 세포의 정체성을 지우지 않고도 세포의 나이를 되돌릴 수 있습니다.
이것이 부분적 세포 재프로그래밍의 기초입니다.

Nature Aging에 발표된 연구에서 과학자들은 신경 발생, 즉 새로운 뉴런 생성에 미치는 영향을 보고합니다.
신경모세포 생성 증가;
노화된 뇌가 새로운 뉴런을 생성하지 않는다는 일반적인 오해가 있었던 시대는 오래전에 지나갔습니다.
그 이후로 과학자들은 해마와 뇌실하 영역(SVZ)과 같은 특정 뇌 영역이 성인이 되어서도 새로운 뉴런을 생성하는 신경 발생 니치를 포함하고 있음을 발견했습니다.
그러나 이 과정은 나이가 들면서 현저히 느려집니다.

연구에서 연구자들은 고전적인 OSKM 야마나카 칵테일을 사용했습니다.
많은 연구자들이 재프로그래밍 효율성을 높이고 종양 위험을 낮추는 방법에 집중해 왔으며,
종양은 주로 c-Myc과 관련이 있지만, 이번 연구에서는 그렇지 않았습니다.

첫째, 과학자들은 분자적 트리거(이 경우 독시사이클린)로 처리될 때 OSKM을 발현하는 유전자 변형 마우스를 만들어 전신 재프로그래밍을 진행했습니다.
단일 세포 RNA 시퀀싱을 통해 연구자들은 나이가 들면서 뉴런의 직접적인 전구체인 신경모세포의 비율이 신경줄기세포(NSC) 자손 사이에서 감소하여 신경 발생이 손상되었음을 발견했습니다.
치료는 이러한 추세를 역전시켜 신경모세포 비율을 젊은 수준으로 회복시켰습니다.

그 후 연구자들은 OSKM 발현이 공간적으로 SVZ로만 제한된 더 정교한 마우스 모델을 사용했습니다.
흥미롭게도, 이러한 제한을 통해 그들은 전신 모델에서 치명적일 수 있는 OSKM 발현 시간을 안전하게 늘릴 수 있었습니다.
NSC와 신경모세포에 미치는 영향은 전신 재프로그래밍보다 훨씬 더 인상적이었습니다.

재프로그래밍된 뉴런 지표

니치 전반의 영향을 배제하기 위해 연구자들은 시험관 내에서 배양된 NSC를 사용한 실험도 수행했습니다.
살아있는 유기체와 마찬가지로, 늙은 마우스에서 채취한 NSC는 젊은 마우스에서 채취한 것보다 더 낮은 비율의 신경모세포를 생성했습니다.
OSKM으로 NSC를 처리하면 자손의 신경모세포 비율이 증가하여,
"상태를 원래대로 되돌리는" 재생 효과를 시사합니다.

그러나 우리가 궁극적으로 관심을 갖는 것은 신경모세포 전구체가 아닌 뉴런입니다.
치료로 인해 더 많은 뉴런이 탄생했을까요? 아마도 그럴 것입니다.
마우스에서 SVZ 유래 신경모세포는 후각 구근으로 이동하여 성숙한 뉴런으로 분화합니다(이는 이 동물들에게 후각이 얼마나 중요한지 보여줍니다).
나이가 들면서 이 과정은 극적으로 느려집니다.
OSKM 치료는 후각 구근에서 탄생하는 뉴런의 수를 증가시켰지만, 젊은 수준까지는 아니었습니다.

단일 세포 전사체 분석과 면역염색 확인을 통해, 우리는 늙은 마우스의 전신 부분 재프로그래밍이 SVZ 신경 발생 니치에서 신경모세포 비율의 노화 관련 결함을 부분적으로 역전시킨다는 것을 발견했습니다.
이러한 "회춘" 효과는 부분 재프로그래밍을 위해 SVZ 자체를 표적으로 삼아 재현할 수 있으며, 이는 내재적 현상을 시사합니다.
더욱이, 배양 세포에서 늙은 NSC의 부분 재프로그래밍은 신경 전구체로의 분화를 자율적으로 향상시킵니다.
해당 연구는 여러 다른 세포 유형에 미치는 영향을 체계적으로 조사함으로써 늙은 뇌에서 부분 재프로그래밍의 효과를 밝혀냅니다.

전체 연구:

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00594-3