Cellule che tornano indietro nel tempo

I fattori di Yamanaka riprogrammano le cellule in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), simili alle cellule staminali embrionali,
causano il reset dell'identità cellulare (così le cellule dimenticano le loro funzioni e gli organi a cui erano destinate) utilizzando solo 4 fattori di riprogrammazione
(Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc (OSKM)). L'esposizione ai fattori di riprogrammazione per un tempo sufficiente consente di invertire l'età cellulare senza cancellarne l'identità.
Questa è la base della riprogrammazione cellulare parziale.

In uno studio pubblicato su Nature Aging, gli scienziati riportano il suo effetto sulla neurogenesi, la creazione di nuovi neuroni.
Aumentata produzione di neuroblasti;
Sono lontani i giorni in cui era comune l'errata convinzione che i cervelli anziani non producessero nuovi neuroni.
Da allora, gli scienziati hanno scoperto che alcune aree del cervello, come l'ippocampo e la zona subventricolare (SVZ),
contengono nicchie neurogeniche che danno origine a nuovi neuroni anche in età adulta.
Tuttavia, questo processo rallenta notevolmente con l'età.

Nel loro studio, i ricercatori hanno utilizzato il classico cocktail Yamanaka OSKM.
Molti ricercatori si sono concentrati su come aumentare l'efficienza della riprogrammazione e ridurre i rischi di tumori,
tumori associati principalmente a c-Myc, ma non è stato questo il caso in questo studio.

In primo luogo, gli scienziati hanno proceduto alla riprogrammazione di tutto il corpo creando topi geneticamente modificati che esprimono OSKM quando trattati con un trigger molecolare:
in questo caso, la doxiciclina.
Utilizzando il sequenziamento dell'RNA a singola cellula, i ricercatori hanno scoperto che con l'età, la percentuale di neuroblasti, i precursori immediati dei neuroni, tra i discendenti delle cellule staminali neurali (NSC), diminuisce, indicando una compromissione della neurogenesi.
Il trattamento ha invertito questa tendenza, riportando la percentuale di neuroblasti a livelli giovanili.

Successivamente, i ricercatori hanno utilizzato un modello murino ancora più sofisticato in cui l'espressione di OSKM era spazialmente limitata alla sola SVZ.
È interessante notare che questa limitazione ha permesso loro di aumentare il tempo di espressione di OSKM a ciò che sarebbe stato letale nel modello di tutto il corpo, funzionando in modo sicuro.
L'effetto sugli NSC e sui neuroblasti è stato ancora più impressionante rispetto alla riprogrammazione di tutto il corpo.

Indicatori di neuroni riprogrammati

Per evitare effetti di nicchia ampi, i ricercatori hanno anche condotto esperimenti con NSC coltivati in vitro.
Proprio come in un organismo vivente, gli NSC prelevati da topi anziani hanno prodotto una percentuale inferiore di neuroblasti rispetto a quelli prelevati da topi più giovani.
Il trattamento degli NSC con OSKM ha aumentato la percentuale di neuroblasti nella loro progenie,
suggerendo un effetto simile al ringiovanimento che "riporta le cose alla normalità".

Tuttavia, sono i neuroni, non i precursori dei neuroblasti, che alla fine ci interessano.
Il trattamento ha portato alla nascita di più neuroni? A quanto pare, sì.
Nei topi, i neuroblasti originati dalla SVZ migrano verso il bulbo olfattivo, dove si trasformano in neuroni maturi (questo mostra quanto sia importante l'olfatto per questi animali).
Con l'età, questo processo rallenta drasticamente.
Il trattamento con OSKM ha aumentato il numero di neuroni nati nel bulbo olfattivo, anche se non a livelli giovanili.

Utilizzando la trascrittomica a singola cellula e la verifica con immunofluorescenza, troviamo che la riprogrammazione parziale di tutto il corpo in topi anziani inverte parzialmente il difetto legato all'età nella proporzione di neuroblasti nella nicchia neurogenica SVZ.
Questo effetto di "ringiovanimento" può essere riprodotto mirando la stessa SVZ per la riprogrammazione parziale, indicando un fenomeno intrinseco.
Inoltre, la riprogrammazione parziale in NSC invecchiati in coltura cellulare migliora autonomamente la loro differenziazione in precursori neurali.
Lo studio in questione rivela l'effetto della riprogrammazione parziale nei cervelli invecchiati esaminando sistematicamente il suo impatto su diversi tipi di cellule.

Lo studio completo:

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00594-3