Czynniki Yamanaki przeprogramowują komórki w indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC), podobne do embrionalnych komórek macierzystych,
powodują one, że komórki resetują swoją tożsamość komórkową (w ten sposób komórki zapominają o swoich funkcjach i organach, do których były przeznaczone) za pomocą zaledwie 4 czynników przeprogramowujących
(Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc (OSKM)). Ekspozycja na czynniki przeprogramowujące przez wystarczająco długi czas pozwala odwrócić wiek komórki bez wymazywania jej tożsamości.
Jest to podstawa częściowego przeprogramowania komórkowego.
W badaniu opublikowanym w Nature Aging, naukowcy donoszą o jego wpływie na neurogenezę, tworzenie nowych neuronów.
Zwiększona produkcja neuroblastów;
Minęły już czasy, gdy powszechnym błędnym przekonaniem było, że starzejące się mózgi nie produkują nowych neuronów.
Od tego czasu naukowcy odkryli, że niektóre obszary mózgu, takie jak hipokamp i strefa podkomorowa (SVZ),
zawierają nisze neurogenne, które dają początek nowym neuronom również w wieku dorosłym.
Jednak proces ten znacznie zwalnia z wiekiem.
W swoim badaniu naukowcy użyli klasycznego koktajlu Yamanaki OSKM.
Wielu badaczy zajmowało się tym, jak zwiększyć wydajność przeprogramowania i zmniejszyć ryzyko nowotworów,
nowotworów związanych głównie z c-Myc, ale nie miało to miejsca w tym badaniu.
Po pierwsze, naukowcy przystąpili do przeprogramowania całego ciała poprzez stworzenie genetycznie zmodyfikowanych myszy eksprymujących OSKM po potraktowaniu wyzwalaczem molekularnym:
w tym przypadku doksycykliną.
Za pomocą sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek naukowcy odkryli, że wraz z wiekiem odsetek neuroblastów, bezpośrednich prekursorów neuronów, wśród potomstwa nerwowych komórek macierzystych (NSC) spada, co wskazuje na upośledzenie neurogenezy.
Leczenie odwróciło ten trend, przywracając odsetek neuroblastów do poziomów młodych.
Następnie naukowcy użyli bardziej wyrafinowanego modelu myszy, w którym ekspresja OSKM była przestrzennie ograniczona wyłącznie do SVZ.
Co ciekawe, to ograniczenie pozwoliło im wydłużyć czas ekspresji OSKM do tego, co byłoby śmiertelne w modelu całego ciała, działając bezpiecznie.
Wpływ na NSC i neuroblasty był jeszcze bardziej imponujący niż w przypadku przeprogramowania całego ciała.
Wskaźniki przeprogramowanych neuronów
Aby uniknąć efektów szerokiej niszy, naukowcy przeprowadzili również eksperymenty z hodowanymi in vitro NSC.
Podobnie jak w żywym organizmie, NSC pobrane ze starych myszy wytwarzały niższy odsetek neuroblastów niż te pobrane z młodszych myszy.
Leczenie NSC za pomocą OSKM zwiększyło odsetek neuroblastów w ich potomstwie,
co sugeruje efekt podobny do odmłodzenia "przywracający rzeczy do normy".
Jednak chodzi o neurony, a nie o prekursory neuroblastów, którymi ostatecznie jesteśmy zainteresowani.
Czy leczenie spowodowało narodziny większej liczby neuronów? Najprawdopodobniej tak.
U myszy neuroblasty pochodzące z SVZ migrują do opuszki węchowej, gdzie przekształcają się w dojrzałe neurony (to pokazuje, jak ważny jest zmysł węchu dla tych zwierząt).
Z wiekiem proces ten dramatycznie zwalnia.
Leczenie OSKM zwiększyło liczbę nowo narodzonych neuronów w opuszce węchowej, choć nie do poziomów młodych.
Za pomocą transkryptomiki pojedynczych komórek i walidacji barwienia immunohistochemicznego stwierdzamy, że częściowe przeprogramowanie całego ciała u starych myszy częściowo odwraca związany z wiekiem defekt w proporcji neuroblastów w niszy neurogennej SVZ.
Ten efekt "odmłodzenia" można odtworzyć poprzez ukierunkowanie samego SVZ na częściowe przeprogramowanie, co wskazuje na zjawisko wewnętrzne.
Ponadto częściowe przeprogramowanie w starych NSC w hodowli komórkowej autonomicznie poprawia ich różnicowanie w prekursory nerwowe.
Omawiane badanie ujawnia wpływ częściowego przeprogramowania w starych mózgach poprzez systematyczne badanie jego wpływu na wiele różnych typów komórek.
Pełne badanie:
💬 Komentarze (0)
Bądź pierwszą osobą, która skomentuje artykuł.